Возможность дифференцировки статуса HER2 первичной опухоли и метастатических аксиллярных лимфатических узлов у больных раком молочной железы с использованием синтетических таргетных молекул

Введение. Рак молочной железы (РМЖ) занимает ведущие позиции в структуре онкологической заболеваемости и смертности у женщин. Определение молекулярно-биологического подтипа является ключевым этапом выбора тактики лечения. Несмотря на стандартизацию современных методов, сохраняется риск диагностических ошибок, что определяет необходимость разработки неинвазивных технологий для одновременной оценки распространенности опухолевого процесса и экспрессии HER2.

Цель исследования – оценка возможности анатомической визуализации и определения статуса рецептора HER2 опухоли и метастатически измененных аксиллярных лимфатических узлов (мАЛУ) у больных РМЖ при использовании препарата [^99mTc]Tc-ADAPT6.

Материал и методы. В исследование вошло 40 больных РМЖ (T2–4N1–3M0) до начала системного лечения. Всем пациенткам проводились морфологическое и ИГХ исследования экспрессии HER2 в опухоли и мАЛУ (25 – с положительным статусом HER2, 15 – с отрицательным). Всем пациенткам вводился препарат [^99mTc]Tc-ADAPT6 в дозировке протеина 500 мкг, через 2 ч выполнялось ОФЭКТ/КТ органов грудной клетки и верхнего этажа брюшной полости. Оценка накопления выполнялась путем измерения SUV_max в опухоли и симметричном участке противоположной молочной железы (фон), мАЛУ и симметричном участке противоположной аксиллярной области (фон), печени, широчайшей мышце спины (ШМС), селезенки. Также рассчитывались соотношения опухоль/референсный орган, мАЛУ/референсный орган.

Результаты. Показана возможность оценки локорегионарной распространенности и статуса рецептора HER2 в опухоли и мАЛУ у больных РМЖ при использовании препарата [^99mTc]Tc-ADAPT6. Наиболее информативным параметром для разделения опухолей на HER2положительные и HER2-отрицательные являлось соотношение опухоль/ШМС с пороговым значением ≥ 11,46 отн. ед. (чувствительность – 80 %, специфичность – 86 %, р<0,0001); для мАЛУ – соотношения мАЛУ/ШМС с пороговым значением ≥ 4,470 отн. ед. (р<0,0001) и мАЛУ/селезенка с пороговым значением ≥1,196 отн.ед (р<0,0001) с чувствительностью 88 % и специфичностью 86,67 %.

Заключение. Использование [^99mTc]Tc-ADAPT6 у больных РМЖ позволяет оценивать локорегионарную распространенность и дифференцировать HER2-положительный и HER2-отрицательный статус в опухоли и мАЛУ.

1. Состояние онкологической помощи населению России в 2024 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М., 2025. 275 с. ISBN: 978-5-85502-309-1.

2. Тюляндин С.А., Артамонова Е.В., Жигулев А.Н., Жукова Л.Г., Королева И.А., Пароконная А.А., Семиглазова Т.Ю., Стенина М.Б., Фролова М.А. Рак молочной железы. Практические рекомендации RUSSCO, часть 1.2. Злокачественные опухоли. 2024; 14(3S2-1(2)): 32–81. doi: 10.18027/2224-5057-2024-14-3s2-1.2-01.

3. Carvalho E., Canberk S., Schmitt F., Vale N. Molecular Subtypes and Mechanisms of Breast Cancer: Precision Medicine Approaches for Targeted Therapies. Cancers (Basel). 2025; 17(7): 1102. doi: 10.3390/cancers17071102.

4. Cheng X. A Comprehensive Review of HER2 in Cancer Biology and Therapeutics. Genes (Basel). 2024; 15(7): 903. doi: 10.3390/genes15070903.

5. Rubin E., Shan K., Dalal S., Vu D.U.D., Milillo-Naraine A.M., Guaqueta D., Ergle A. Molecular Targeting of the Human Epidermal Growth Factor Receptor-2 (HER2) Genes across Various Cancers. Int J Mol Sci. 2024; 25(2): 1064. doi: 10.3390/ijms25021064.

6. Simion L., Augustin I.G., Volovat S.R., Froicu E.M., Schenker M., Mazilu L., Nitipir C., Zivari M., Volovat C., Alecu M., Tanase B., Cirimbei C., Luca D.C., Stanculeanu D.L., Zob D.L. HER2 Positive Breast Cancer Therapy − A Challenging and Continuously Moving Pathway – A Narrative Literature Review. Arch Breast Cancer. 2022; 10(1): 15−25. doi: 10.32768/abc.202310115-25.

7. Gianni L., Pienkowski T., Im Y.H., Roman L., Tseng L.M., Liu M.C., Lluch A., Staroslawska E., de la Haba-Rodriguez J., Im S.A., Pedrini J.L., Poirier B., Morandi P., Semiglazov V., Srimuninnimit V., Bianchi G., Szado T., Ratnayake J., Ross G., Valagussa P. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012; 13(1): 25−32. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70336-9.

8. Swain S.M., Miles D., Kim S.B., Im Y.H., Im S.A., Semiglazov V., Ciruelos E., Schneeweiss A., Loi S., Monturus E., Clark E., Knott A., Restuccia E., Benyunes M.C., Cortés J.; CLEOPATRA study group. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end−of−study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020; 21(4): 519−30. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30863-0.

9. Wolff A.C., Somerfield M.R., Dowsett M., Hammond M.E.H., Hayes D.F., McShane L.M., Saphner T.J., Spears P.A., Allison K.H. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: ASCOCollege of American Pathologists Guideline Update. J Clin Oncol. 2023; 41(22): 3867−72. doi: 10.1200/JCO.22.02864.

10. Che Y., Ren F., Zhang X., Cui L., Wu H., Zhao Z. Immunohistochemical HER2 Recognition and Analysis of Breast Cancer Based on Deep Learning. Diagnostics (Basel). 2023; 13(2): 263. doi: 10.3390/diagnostics13020263.

11. Suganuma N., Matsubara Y., Takahashi A., Yamanaka T., Yamashita T., Yoshioka E., Kawachi K., Yokose T., Narimatsu H., Hoshino D., Miyagi Y., Saito A. Impact of Warm Ischemia Time on HER2 Expression in Breast Cancer Surgical Specimens. Anticancer Res. 2024; 44(12): 5225−30. doi: 10.21873/anticanres.17350.

12. Bagchi A., Madaj Z., Engel K.B., Guan P., Rohrer D.C., Valley D.R., Wolfrum E., Feenstra K., Roche N., Hostetter G., Moore H.M., Jewell S.D. Impact of Preanalytical Factors on the Measurement of Tumor Tissue Biomarkers Using Immunohistochemistry. J Histochem Cytochem. 2021; 69(5): 297−320. doi: 10.1369/0022155421995600.

13. Thanasan S., Sukhakul K., Chitpakdee S., Kitkumthorn N. Diagnostic Accuracy of Immunohistochemistry for HER2-Positive Breast Cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2023; 24(12): 4321−27. doi: 10.31557/APJCP.2023.24.12.4321.

14. Hou Y., Nitta H., Li Z. HER2 Intratumoral Heterogeneity in Breast Cancer, an Evolving Concept. Cancers (Basel). 2023; 15(10): 2664. doi: 10.3390/cancers15102664.

15. Baroš I.V., Tanasković N., Pellas U., Eri Ž., Tadić Latinović L., Tot T. Internodal HER2 heterogeneity of axillary lymph node metastases in breast cancer patients. Bosn J Basic Med Sci. 2019; 19(3): 242−48. doi: 10.17305/bjbms.2019.3970.

16. Bragina O.D., Deyev S.M., Chernov V.I., Tolmachev V.M. The Evolution of Targeted Radionuclide Diagnosis of HER2−Positive Breast Cancer. Acta Naturae (англоязычная версия). 2022; 14(2): 4−15. doi: 10.32607/actanaturae.11611. EDN: KGXJRF.

17. Bragina O.D., Nesynov A.A., Sitnikova E.Yu., Patalyak S.V., Deev S.M. Targeted Radionuclide detection of Malignant Tumors Using Affibody. Acta Naturae (англоязычная версия). 2025; 17(4): 4–16. doi: 10.32607/actanaturae.27677. EDN: ENBBNM.

18. Eissler N., Altena R., Alhuseinalkhudhur A., Bragina O., Feldwisch J., Wuerth G., Loftenius A., Brun N., Axelsson R., Tolmachev V., Sörensen J., Frejd F.Y. Affibody PET Imaging of HER2−Expressing Cancers as a Key to Guide HER2-Targeted Therapy. Biomedicines. 2024; 12(5): 1088. doi: 10.3390/biomedicines12051088.

19. Krasniqi A., D'Huyvetter M., Devoogdt N., Frejd F.Y., Sörensen J., Orlova A., Keyaerts M., Tolmachev V. Same-Day Imaging Using Small Proteins: Clinical Experience and Translational Prospects in Oncology. J Nucl Med. 2018; 59(6): 885−91. doi: 10.2967/jnumed.117.199901.

20. Nilvebrant J., Hober S. The albumin-binding domain as a scaffold for protein engineering. Comput Struct Biotechnol J. 2013; 6: 201303009. doi: 10.5936/csbj.201303009.

21. Брагина О.Д., Чернов В.И., Гарбуков Е.Ю., Дорошенко А.В., Воробьева А.Г., Орлова А.М., Толмачев В.М. Возможности радионуклидной диагностики Her2-позитивного рака молочной железы с использованием меченных технецием-99m таргетных молекул: первый опыт клинического применения. Бюллетень сибирской медицины. 2021; 20(1): 23−30. doi: 10.20538/1682-0363-2021-1-23-30. EDN: MTBZYB.

22. Bragina O., Tashireva L., Loos D., Chernov V., Hober S., Tolmachev V. Evaluation of Approaches for the Assessment of HER2 Expression in Breast Cancer by Radionuclide Imaging Using the Scaffold Protein [99mTc]Tc-ADAPT6. Pharmaceutics. 2024; 16(4): 445. doi: 10.3390/ pharmaceutics16040445.

23. Gillings N., Hjelstuen O., Ballinger J., Behe M., Decristoforo C., Elsinga P., Ferrari V., Peitl P.K., Koziorowski J., Laverman P., Mindt T.L., Neels O., Ocak M., Patt M., Todde S. Guideline on current good radiopharmacy practice (cGRPP) for the small-scale preparation of radiopharmaceuticals. EJNMMI Radiopharm Chem. 2021; 6(1): 8. doi: 10.1186/s41181-021-00123-2.

24. Bragina O., von Witting E., Garousi J., Zelchan R., Sandström M., Orlova A., Medvedeva A., Doroshenko A., Vorobyeva A., Lindbo S., Borin J., Tarabanovskaya N., Sörensen J., Hober S., Chernov V., Tolmachev V. Phase I Study of 99mTc-ADAPT6, a Scaffold Protein-Based Probe for Visualization of HER2 Expression in Breast Cancer. J Nucl Med. 2021; 62(4): 493–99. doi: 10.2967/jnumed.120.248799.

25. Bragina O.D., Tashireva L.A., Loos D.M., Vtorushin S.V., Shulga A.A., Konovalova E.N., Borodina M.E., Chernov V.I., Tolmachev V.M., Deyev S.M. Evaluation of HER2/neu Expression in Metastatic Axillary Lymph Node Tissue of Breast Cancer Patients Using [99mTc]Tc-(HE)3-G3. Acta Naturae (англоязычная версия). 2024; 16(2): 22−29. doi: 10.32607/ actanaturae.27448. EDN: MCJGJP

26. Sörensen J., Velikyan I., Sandberg D., Wennborg A., Feldwisch J., Tolmachev V., Orlova A., Sandström M., Lubberink M., Olofsson H., Carlsson J., Lindman H. Measuring HER2-Receptor Expression In Metastatic Breast Cancer Using [68Ga]ABY-025 Affibody PET/CT. Theranostics. 2016; 6(2): 262−71. doi: 10.7150/thno.13502.

27. Tarantino P., Ricciuti B., Pradhan S.M., Tolaney S.M. Optimizing the safety of antibody-drug conjugates for patients with solid tumours. Nat Rev Clin Oncol. 2023; 20(8): 558–76. doi: 10.1038/s41571-02300783-w.