Влияние полиморфизмов гена рецептора меланокортина-1 на клинико-биологический профиль опухоли и течение меланомы кожи

Введение. Ген рецептора меланокортина-1 (MC1R) является одним из ключевых факторов предрасположенности к меланоме кожи (МК). Влияние конкретных герминальных полиморфизмов MC1R на агрессивность течения, морфологию опухоли и выживаемость пациентов изучено недостаточно. Цель исследования – комплексно оценить ассоциации 5 ключевых полиморфных вариантов гена MC1R (R151C, R160W, D294H, R163Q, i155T) с конституциональными признаками, параметрами первичной опухоли, общей (ОВ) и бессобытийной (БСВ) выживаемостью у больных МК.

Материал и методы. В одноцентровое ретроспективное когортное исследование включено 213 пациентов с первичной МК I–III стадии. Генотипирование выполнено методом аллель-специфичной ПЦР в реальном времени с анализом кривых плавления. Использованы критерии χ², Фишера и Манна–Уитни. Анализ выживаемости проводили методом Каплана–Мейера с лог-ранговым тестом; для выявления независимых прогностических факторов применена многомерная регрессия Кокса.

Результаты. Установлены специфические фенотипические профили: вариант R151C ассоциирован с мужским полом, фототипом кожи I–II и отягощенным анамнезом солнечных ожогов (p<0,05); R160W – с фенотипом «рыжий/ веснушчатый» (p<0,05). Носители R151C имели опухоли большей толщины (p<0,001). Наибольшие различия выявлены в прогнозе: носители аллелей D294H и I155T демонстрировали самую низкую выживаемость. Пятилетняя ОВ при D294H составила 28,4 % против 66,7 % в группе дикого типа (p<0,001). В скорректированной модели независимыми предикторами неблагоприятной ОВ остались только D294H (ОР=4,21; 95 % ДИ 1,92–8,97; p<0,001) и I155T (ОР=3,72; 95 % ДИ 1,65–8,39; p=0,001). Влияние R151C на исход опосредовано неблагоприятными морфологическими признаками.

Выводы. Вклад полиморфизмов MC1R в течение МК гетерогенен. Аллели D294H и i155T являются независимыми детерминантами крайне неблагоприятного прогноза, R151C служит маркером фенотипа высокого риска и локально-агрессивной опухоли, R160W определяет лишь конституциональный фенотип. Полученные данные обосновывают целесообразность интеграции генотипирования по вариантам D294H и i155T в алгоритмы стратификации риска у больных МК.

1. Siegel R.L., Miller K.D., Wagle N.S., Jemal A. Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin. 2023; 73(1): 17–48. doi: 10.3322/caac.21763.

2. Arnold M., Singh D., Laversanne M., Vignat J., Vaccarella S., Meheus F., Cust A.E., de Vries E., Whiteman D.C., Bray F. Global Burden of Cutaneous Melanoma in 2020 and Projections to 2040. JAMA Dermatol. 2022; 158(5): 495–503. doi: 10.1001/jamadermatol.2022.0160.

3. Carlino M.S., Larkin J., Long G.V. Immune checkpoint inhibitors in melanoma. Lancet. 2021; 398(10304): 1002–14. doi: 10.1016/S01406736(21)01206-X.

4. Su D.G., Djureinovic D., Schoenfeld D., Marquez-Nostra B., Olino K., Jilaveanu L., Kluger H. Melanocortin-1 Receptor Expression as a Marker of Progression in Melanoma. JCO Precis Oncol. 2024; 8: e2300702. doi: 10.1200/PO.23.00702.

5. Mun Y., Kim W., Shin D. Melanocortin 1 Receptor (MC1R): Pharmacological and Therapeutic Aspects. Int J Mol Sci. 2023; 24(15): 12152. doi: 10.3390/ijms241512152.

6. Flori E., Cardinali G., Maresca V. Advances in Pathogenesis and Treatment of Skin Cancer. Int J Mol Sci. 2025; 26(3): 1255. doi: 10.3390/ijms26031255.

7. Tafreshi N.K., Doligalski M.L., Tichacek C.J., Pandya D.N., Budzevich M.M., El-Haddad G., Khushalani N.I., Moros E.G., McLaughlin M.L., Wadas T.J., Morse D.L. Development of Targeted Alpha Particle Therapy for Solid Tumors. Molecules. 2019; 24(23): 4314. doi: 10.3390/molecules24234314.

8. Chen S., Han C., Miao X., Li X., Yin C., Zou J., Liu M., Li S., Stawski L., Zhu B., Shi Q., Xu Z.X., Li C., Goding C.R., Zhou J., Cui R. Targeting MC1R depalmitoylation to prevent melanomagenesis in redheads. Nat Commun. 2019; 10(1): 877. doi: 10.1038/s41467-019-08691-3.

9. Swope V.B., Starner R.J., Rauck C., Abdel-Malek Z.A. Endothelin-1 and α-melanocortin have redundant effects on global genome repair in UVirradiated human melanocytes despite distinct signaling pathways. Pigment Cell Melanoma Res. 2020; 33(2): 293–304. doi: 10.1111/pcmr.12823.

10. Yang M., Brage S.E., Lapins J., Grozman V., Svedman F.C., Höiom V., Helgadottir H. Germline MC1R Variant Status and Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors in Patients With Advanced Melanoma. Pigment Cell Melanoma Res. 2025; 38(5): e70050. doi: 10.1111/pcmr.70050.

11. Fiasconaro C.A., Carbone A., Giordano S., Cavallo F., Fava P., Pasini B., Yakymiv Y., Marchisio S., Quaglino P., Ribero S., Roccuzzo G. Germline Non-CDKN2A Variants in Melanoma and Associated Hereditary Cancer Syndromes. Diseases. 2025; 13(6): 180. doi: 10.3390/diseases13060180.

12. Wu X., Fu S., Liu Y., Luo H., Li F., Wang Y., Gao M., Cheng Y., Xie Z. NDP-MSH binding melanocortin-1 receptor ameliorates neuroinflammation and BBB disruption through CREB/Nr4a1/NF-κB pathway after intracerebral hemorrhage in mice. J Neuroinflammation. 2019; 16(1): 192. doi: 10.1186/s12974-019-1591-4.