РОЛЬ РЕЦЕПТОРА ТРАНСФОРМИРУЮЩЕГО ФАКТОРА РОСТА βI ТИПА (TGF-BRI) В ПРОГРЕССИРОВАНИИ ЛЮМИНАЛЬНОГО ПОДТИПА РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Введение. Перекрестные связи между сигнальными путями эстрогеновых рецепторов и рецепторов факторов роста могут играть важную роль в возможном снижении устойчивости опухолей молочной железы к эндокринной терапии.

Целью исследования явилось изучение взаимосвязи белковой и генной экспрессии рецептора трансформирующего фактора роста βI типа (TGF-βRI) и его полиморфных вариантов с эффективностью адъювантной терапии тамоксифеном при люминальном раке молочной железы (РМЖ).

Материал и методы. В исследование включено 105 пациенток с люминальным подтипом РМЖ (T_1-3N_0–3M₀ ), получавших тамоксифен в адъювантном режиме в стандартной дозировке 20 мг/сут. При оценке отдаленных результатов лечения пациентки, имевшие прогрессирование заболевания на фоне приема тамоксифена, составили тамоксифен-резистентную группу (ТАМ-Р), больные без признаков прогрессирования – тамоксифен-чувствительную группу (ТАМ-Ч). Уровень экспрессии гена TGF-BRI и полиморфизм TGF-BR1 (rs334354) были изучены с помощью ПЦР в режиме реального времени. Белковая экспрессия TGF-βRI в опухоли была оценена иммуногистохимическим методом.

Результаты. Выявлен высокий уровень экспрессии мРНК TGF-BRI в опухоли у больных люминальным А подтипом по сравнению с люминальным B РМЖ (р=0,050). Показано, что носители мутантных генотипов и аллелей гена TGF-BRI (rs334354) чаще встречались у пациенток с люминальным А раком молочной железы (p=0,019 и p=0,007 соответственно). Уровень экспрессии белка TGF-βRI был значимо выше в тамоксифен-чувствительной группе по сравнению с тамоксифен-резистентными пациентками без учета подтипа опухоли (p=0,043). При разделении больных по молекулярному подтипу выявлена тенденция к взаимосвязи высокого уровня белковой экспрессии TGF-βRI с чувствительностью к терапии тамоксифеном среди больных люминальным В раком молочной железы (p=0,090).

Заключение. Уровень экспрессии TGF-βRI в опухолевой ткани может рассматриваться в качестве потенциального молекулярно-генетического маркера эффективности эндокринной терапии тамоксифеном у больных люминальным раком молочной железы.

1. Стенина М.Б., Фролова М.А. Рак молочной железы: наиболее важные научные события и выводы последних лет. Практическая онкология. 2011; 12 (1): 6–11.

2. Семиглазов В.Ф., Палтуев Р.М., Семиглазов В.В., Дашян Г.А., Семиглазова Т.Ю., Криворотько П.В., Николаев К.С. Общие рекомендации по лечению раннего рака молочной железы St. Gallen-2015, адаптированные экспертами Российского общества онкомаммологов. Опухоли женской репродуктивной системы. 2015; 3: 43–60. doi: http://dx.doi.org/10.17650/1994-4098-2015-11-3-43-60.

3. Band A.M., Laiho M. Crosstalk of TGF-β and estrogen receptor signaling in breast cancer. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2011; 16 (2): 109–15. doi: 10.1007/s10911-011-9203-7.

4. Derynck R., Zhang Y.E. Smad-dependent and Smad-independent pathways in TGF-beta family signaling. Nature. 2003 Oct 9; 425 (6958): 577–84.

5. Kleuser B., Malek D., Gust R., Pertz H.H., Potteck H., Kleuser B., Malek D., Gust R., Pertz H.H., Potteck H. 17-Beta-estradiol inhibits transforming growth factor-beta signaling and function in breast cancer cells via activation of extracellular signal-regulated kinase through the G protein-coupled receptor 30. Mol Pharmacol. 2008 Dec; 74: 1533–43. doi: 10.1124/mol.108.046854.

6. Ito I., Hanyu A., Wayama M., Goto N., Katsuno Y., Kawasaki S., Nakajima Y., Kajiro M., Komatsu Y., Fujimura A., Hirota R., Murayama A., Kimura K., Imamura T., Yanagisawa J. Estrogen inhibits transforming growth factor beta signaling by promoting Smad2/3 degradation. J Biol Chem. 2010 May 7; 285 (19): 14747–55. doi: 10.1074/jbc. M109.093039.

7. Matsuda T., Yamamoto T., Muraguchi A., Saatcioglu F. Cross-talk between transforming growth factor-beta and estrogen receptor signaling through Smad3. J Biol Chem. 2001 Nov16; 276: 42908–1.

8. Wu L., Wu Y., Gathings B., Wan M., Li X., Grizzle W., Liu Z., Lu C., Mao Z., Cao X. Smad4 as a transcription corepressor for estrogen receptor alpha. J Biol Chem. 2003 Apr 25; 278 (17): 15192–200.

9. Gao N., Zhai Q., Li Y., Huang K., Bian D., Wang X., Liu C., Xu H., Zhang T. Clinical Implications of TβRII Expression in Breast Cancer. PLoS One. 2015 Nov 9; 10 (11): e0141412. doi: 10.1371/journal.pone.0141412.

10. Paiva C.E., Drigo S.A., Rosa F.E., Moraes Neto F.A., Caldeira J.R.F., Soares F.A., Rogatto S.R. Absence of transforming growth factor-b type II receptor is associated with poorer prognosis in HER2-negative breast tumours. Annals of Oncology. 2010; 21: 734–40. doi:10.1093/annonc/mdp518.

11. Busch S., Sims A.H., Stål O., Fernö M., Landberg G. Loss of TGFβ receptor type 2 expression impairs estrogen response and confers tamoxifen resistance. Cancer Res. 2015 Apr 1; 75 (7): 1457–69. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-1583.

12. Gilboa L., Wells R.G., Lodish H.F., Henis Y.I. Oligomeric structure of type I and type II transforming growth factor β receptors: homodimers form in the ER and persist at the plasma membrane. J Cell Biol. 1998 Feb 23; 140 (4): 767–77.

13. Chen T., Jackson C.R., Link A., Markey M.P., Colligan B.M., Douglass L.E., Pemberton J.O., Deddens J.A., Graff J.R., Carter J.H. Int7G24A variant of transforming growth factor-beta receptor type I is associated with invasive breast cancer. Clin Cancer Res. 2006 Jan 15; 12 (2): 392–7.

14. Chen C., Zhao K.N., Masci P.P., Lakhani S.R., Antonsson A., Simpson P.T., Vitetta L. TGFβ isoforms and receptors mRNA expression in breast tumours: prognostic value and clinical implications. BMC Cancer. 2015 Dec 24; 15: 1010. doi: 10.1186/s12885-015-1993-3.

15. de Kruijf E.M., Dekker T.J., Hawinkels L.J., Putter H., Smit V.T., Kroep J.R., Kuppen P.J., van de Velde C.J., ten Dijke P., Tollenaar R.A., Mesker W.E. The prognostic role of TGF-β signaling pathway in breast cancer patients. Ann Oncol. 2013 Feb; 24 (2): 384–90. doi: 10.1093/annonc/mds333.

16. Song B., Margolin S., Skoglund J., Zhou X., Rantala J., Picelli S., Werelius B., Lindblom A. TGFBR1(*)6A and Int7G24A variants of transforming growth factor beta receptor 1 in Swedish familial and sporadic breast cancer. Br J Cancer. 2007 Oct 22; 97 (8): 1175–9. doi: 10.1038/sj.bjc.6603961www.bjcancer.com.