ОСОБЕННОСТИ ЭКСПРЕССИИ EGFR ПРИ РАКЕ ПРЯМОЙ КИШКИ, СВЯЗЬ С ЧАСТОТОЙ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ РЕГИОНАРНЫХ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ

Процессы жизнедеятельности раковых клеток во многом зависят от продукции ростовых факторов и их рецепторов. Одним из таковых является эпидермальный фактор роста (EGFR), представляющий собой тирозин-киназный рецептор, принадлежащий к семейству ErbB рецепторов мембран клеток. В норме связывание лигандов EGFR и трансформирующего фактора роста альфа (TGFα) индуцирует активацию рецепторов, что запускает erk и PI3K сигнальные пути, контролирующие клеточную пролиферацию, миграцию, инвазию и множество других процессов. Ряд исследований показал, что высокий уровень экспрессии EGFR наблюдается в 25–82 % случаев рака прямой кишки. Таким образом, экспрессия и мутация гена EGFR связаны с различными вариантами прогрессирования опухоли и неблагоприятным прогнозом при злокачественных новообразованиях различных локализаций.

Цель исследования – изучить экспрессионные характеристики эпидермального фактора роста (EGFR) в опухолевой ткани и оценить их взаимосвязь с параметрами лимфогенного метастазирования при раке прямой кишки.

Материал и методы. Исследовался операционный материал, полученный от 149 больных с аденокарциномой прямой кишки TT1–4N0–2M0, которым проводилось лечение в НИИ онкологии Томского НИМЦ. Из них у 88 (59,1 %) пациентов выявлена позитивная экспрессия EGFR. Гистологическое и иммуногистохимическое исследование выполнялось по стандартной методике. Диагноз устанавливался согласно классификации ВОЗ (2010).

Результаты. При изучении экспрессионных параметров эпидермального фактора роста в опухолевых клетках на различной глубине инвазии оказалось, что позитивная экспрессия этого маркера отмечалась в случаях с наличием и отсутствием лимфогенных метастазов. Анализ экспрессии EGFR в различных структурах паренхиматозного компонента опухоли, расположенных в разных слоях стенки кишки, показал, что в солидных структурах слизистой оболочки позитивная экспрессия EGFR выявлялась чаще в случаях без лимфогенных метастазов. У пациентов с наличием лимфогенных метастазов процент экспрессии EGFR оказался ниже. Подобная картина наблюдалась в дискретных группах опухолевых клеток, находящихся в серозной оболочке прямой кишки.

Заключение. Проведенное исследование показало наличие неоднородности экспрессионных характеристик эпидермального фактора роста в различных структурах опухоли, расположенных на разной глубине инвазии. Взаимосвязь параметров лимфогенного метастазирования с позитивной экспрессией EGFR свидетельствует о прогностической значимости данного маркера.

1. Корытова Л.И. Непосредственные результаты комбинированной терапии местных рецидивов рака прямой кишки. Вопросы онкологии. 2015; 61 (1): 52–56.

2. Lescut N., Lepinoy A., Schipman B., Cerda T., Guimas V., Bednarek C., Bosset J.F. Preoperative chemoradiotherapy for rectal cancer: experience from one centre. Cancer Radiother. 2015; 19 (2): 98–105. doi: 10.1016/j.canrad.2014.11.011.

3. Бердов Б.А. Комбинированное лечение больных с местнораспространенным раком прямой кишки. Вопросы онкологии. 2014; 4: 497–503.

4. Han W., Lo H.W. Landscape of EGFR signaling network in human cancers: biology and herapeutic response in relation to receptor subcellular locations. Cancer Lett. 2012 May 28; 318 (2): 124–34. doi: 10.1016/j.canlet.2012.01.011.

5. Minder P., Zajac E., Quigley J.P., Deryugina E.I. EGFR Regulates the Development and Microarchitecture of Intratumoral Angiogenic Vasculature Capable of Sustaining Cancer Cell Intravasation. Neoplasia. 2015 Aug; 17 (8): 634–49. doi: 10.1016/j.neo.2015.08.002.

6. Citri A., Yarden Y. EGF-ERBB signalling: towards the systems level. Nat Rev Mol Cell Biol. 2006 Jul; 7 (7): 505–16.

7. Van Emburgh B.O., Sartore-Bianchi A., Di Nicolantonio F., Siena S., Bardelli A. Acquired resistance to EGFR-targeted therapies in colorectal cancer. Mol Oncol. 2014 Sep 12; 8 (6): 1084–94. doi: 10.1016/j.molonc.2014.05.003.

8. Jeong W.J., Cha P.H., Choi K.Y. Strategies to overcome resistance to epidermal growth factor receptor monoclonal antibody therapy in metastatic colorectal cancer. World J Gastroenterol. 2014 Aug 7; 20 (29): 9862–71. doi: 10.3748/wjg.v20.i29.9862.

9. Rego R.L., Foster N.R., Smyrk T.C., Le M., O’Connell M.J., Sargent D.J., Windschitl H., Sinicrope F.A. Prognostic effect of activated EGFR expression in human colon carcinomas: comparison with EGFR status. Br J Cancer. 2010 Jan 5; 102 (1): 165–72. doi: 10.1038/sj.bjc.6605473.

10. Giralt J., de las Heras M., Cerezo L., Eraso A., Hermosilla E., Velez D., Benavente S. The expression of epidermal growth factor receptor results in a worse prognosis for patients with rectal cancer treated with preoperative radiotherapy: a multicenter, retrospective analysis. Radiother Oncol. 2005 Feb; 74 (2): 101–8.

11. Ohashi K., Maruvka Y.E., Michor F., Pao W. Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor–Resistant Disease. J Clin Oncol. 2013 Mar 10; 31 (8): 1070–80. doi: 10.1200/JCO.2012.43.3912.

12. Richter I., Dvořák J., Urbanec M., Bluml A., Čermáková E., Bartoš J., Petera J. The prognostic significance of tumor epidermal growth factor receptor (EGFR) expression change after neoadjuvant chemoradiation in patients with rectal adenocarcinoma. Contemp Oncol (Pozn). 2015; 19 (1): 48–53. doi: 10.5114/wo.2015.50013.

13. Du C., Zhao J., Xue W., Dou F., Gu J. Prognostic value of microsatellite instability in sporadic locally advanced rectal cancer following neoadjuvant radiotherapy. Histopathology. 2013 Apr; 62 (5): 723–30. doi: 10.1111/his.12069.

14. McCollum A.D., Kocs D.M., Chadha P., Monticelli M.A., Boyd T.E., Fain J.D., Thummala A. Randomized phase II trial of preoperative chemoradiotherapy with or without cetuximab in locally advanced rectal adenocarcinoma. J. Clin. Oncol. 2014; 32 (suppl 3): abstr 537.

15. Ott K., Blank S., Becker K., Langer R., Weichert W., Roth W., Sisic L., Stange A., Jäger D., Büchler M., Siewert J.R., Lordick F. Factors predicting prognosis and recurrence in patients with esophago-gastric adenocarcinoma and histopathological response with less than 10% residual tumor. Langenbecks Arch Surg. 2013 Feb; 398 (2): 239–49. doi: 10.1007/s00423-012-1039-0.

16. Kim S.Y., Shim E.K., Yeo H.Y., Baek J.Y., Hong Y.S., Kim D.Y., Kim T.W., Kim J.H., Im S.A., Jung K.H., Chang H.J. KRAS mutation status and clinical outcome of preoperative chemoradiation with cetuximab in locally advanced rectal cancer: a pooled analysis of 2 phase II trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013 Jan 1; 85 (1): 201–7. doi: 10.1016/j.ijrobp.2012.03.048.

17. Kurt A., Yanar F., Asoglu O., Balik E., Olgac V., Karanlik H., Kucuk S.T., Ademoglu E., Yegen G., Bugra D. Low Mmp 9 and VEGF levels predict good oncologic outcome in mid and low rectal cancer patients with neoadjuvant Chemoradiation. BMC Clin Pathol. 2012 Dec 31; 12: 27. doi: 10.1186/1472-6890-12-27.

18. Yasuda H., Tanaka K., Saigusa S., Toiyama Y., Koike Y., Okugawa Y., Kusunoki M. Elevated CD133, but not VEGF or EGFR, as a predictive marker of distant recurrence after preoperative chemoradiotherapy in rectal cancer. Oncol Rep. 2009 Oct; 22 (4): 709–17.

19. Hainsworth J.D., Waterhouse D.M., Penley W.C., Shipley D.L., Thompson D.S., Webb C.D., Anthony Greco F. Sorafenib and everolimus in advanced clear cell renal carcinoma: a phase I/II trial of the SCRI Oncology Research Consortium. Cancer Invest. 2013 Jun; 31 (5): 323–9. doi: 10.3109/07357907.2013.789900.

20. Ng K., Tabernero J., Hwang J., Bajetta E., Sharma S., Del Prete S.A., Arrowsmith E.R., Ryan D.P., Sedova M., Jin J., Malek K., Fuchs C.S. Phase II study of everolimus in patients with metastatic colorectal adenocarcinoma previously treated with bevacizumab-, fluoropyrimidine-, oxaliplatin-, and irinotecan-based regimens. Clin Cancer Res. 2013; 19: 3987–3995.

21. Bardelli A., Siena S. Molecular mechanisms of resistance to cetuximab and panitumumab in colorectal cancer. J Clin Oncol. 2010 Mar 1; 28 (7): 1254–61. doi: 10.1200/JCO.2009.24.6116.

22. Van Cutsem E., Köhne C.H., Láng I., Folprecht G., Nowacki M.P., Cascinu S., Shchepotin I., Maurel J., Cunningham D., Tejpar S., Schlichting M., Zubel A., Celik I., Rougier P., Ciardiello F. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status. J Clin Oncol. 2011 May 20; 29 (15): 2011–9. doi: 10.1200/JCO.2010.33.5091.

23. Усова А.В., Фролова И.Г., Афанасьев С.Г., Тарасова А.С. Возможности МРТ в диагностике и оценке эффективности лечения рака прямой кишки. Сибирский онкологический журнал. 2012; 5: 74–80.