ИСПОЛЬЗОВАНИЕ КОМБИНИРОВАННОГО ПОДХОДА – ОГРАНИЧЕНИЯ ПИТАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ И ХИМИОТЕРАПИИ – ПРИ КАРЦИНОМЕ ЛЕГКИХ ЛЬЮИС

Цель исследования – изучить влияние периодического ограничения питательных веществ в комбинации с химиотерапией метотрексатом на развитие карциномы легких Льюиса у мышей.

Материал и методы. Эксперимент выполнен на мышах линии C57BL/6j. Взрослым мышам инокулировали в мышцу бедра живые клетки LLC. Полное голодание проходило в две стадии: два раза (по двое суток) с перерывом в сутки. В лечении использовали метотрексат (МТХ) по схеме ограничения питательных веществ в самостоятельной форме и на фоне ограничения питательных веществ. Препарат вводили животным внутрибрюшинно в максимально переносимой дозе. Эффективность лечения оценивали по торможению роста опухоли (ТРО), уровню торможения метастазов в легких (ТМ) и кинетическому индексу роста опухоли (ИР).

Результаты. В группе с ограничением питательных веществ конечное ТРО достигало 34 %, леченных МТХ – 27 %, при комбинации – 46 %. Индекс ТМ в группе животных, леченных МТХ, достигал 90 %, а на фоне ограничения питательных веществ – 70 %. В группе животных, подвергшихся ограничению питательных веществ, ТМ не отличался от значения в контрольной группе. Кинетический индекс ИР составил 0,7 для групп с ограничением питательных веществ и при комплексном лечении, при монотерапии МТХ составлял 0,81. Общетоксическое действие МТХ на организм сказалось на снижении массы тела – на 27 %. При ограничении питательных веществ и на его фоне с применением МТХ масса тела снижалась на 13 % и 17 % соответственно.

Заключение. Метотрексат сдерживал рост опухолевых клеток, однако терапевтический эффект нивелировался токсическим действием препарата на организм животных. Длительное ограничение питательных веществ тормозило рост первичной опухоли, при возврате на нормальное питание рост опухоли быстро возобновлялся. Применение химиопрепарата на фоне ограничения питательных веществ увеличивало его противоопухолевое действие на первичный очаг, снижало токсические проявления, но уменьшало его антиметастатическую активность на 20 %.

1. Chabner B.A., Roberts Jr.T.G. Timeline: chemotherapy and the war on cancer. Nat Rev Cancer. 2005 Jan; 5 (1): 65–72. doi:10.1038/nrc1529.

2. Гервас П.А., Литвяков Н.В., Попова Н.О., Добродеев А.Ю., Тарасова А.С., Юмов Е.Л., Иванова Ф.Г., Черемисина О.В., Афанасьев С.Г., Гольдберг В.Е., Чердынцева Н.В. Проблемы и перспективы совершенствования молекулярно-генетической диагностики для назначения таргетных препаратов в онкологии. Сибирский онкологический журнал. 2014; 2: 46–55.

3. Links M., Lewis C. Chemoprotectants: a review of their clinical pharmacology and therapeutic efficacy. Drugs. 1999 Mar; 57 (3): 293–308.

4. De Lorenzo M.S., Baljinnyam E., Vatner D.E., Abarzua P., Vatner S.F., Rabson A.B. Caloric restriction reduces growth of mammary tumors and metastases. Carcinogenesis. 2011 Sep; 32 (9): 1381–7. doi: 10.1093/carcin/bgr107.

5. Mulrooney T.J., Marsh J., Urits I., Seyfried T.N., Mukherjee P. Influence of caloric restriction on constitutive expression of NF-kappaB in an experimental mouse astrocytoma. PLoS One. 2011 Mar 30; 6(3): e18085. doi: 10.1371/journal.pone.0018085.

6. Sheldon W.G., Bucci T.J., Hart R.W., Turturro A. Age-related neoplasia in a lifetime study of ad libitum-fed and food-restricted B6C3F1 mice. Toxicol Pathol. 1995 Jul-Aug; 23 (4): 458–76. doi: 10.1177/019262339502300403.

7. Weindruch R., Walford R.L. Dietary restriction in mice beginning at 1 year of age: effect on life-span and spontaneous cancer incidence. Science. 1982 Mar 12; 215 (4538): 1415–8.

8. Colman R.J., Anderson R.M., Johnson S.C., Kastman E.K., Kosmatka K.J., Beasley T.M., Allison D.B., Cruzen C., Simmons H.A., Kemnitz J.W., Weindruch R. Caloric restriction delays disease onset and mortality in rhesus monkeys. Science. 2009 Jul 10; 325 (5937): 201–204. doi: 10.1126/science.1173635.

9. Fontana L., Weiss E.P., Villareal D.T., Klein S., Holloszy J.O. Longterm effects of calorie or protein restriction on serum IGF-1 and IGFBP-3 concentration in humans. Aging Cell. 2008 Oct; 7(5): 681–7.

10. Renehan A.G., Zwahlen M., Minder C., O’Dwyer S.T., Shalet S.M., Egger M. Insulin-like growth factor (IGF)-I, IGF binding protein-3, and cancer risk: systematic review and meta-regression analysis. Lancet. 2004 Apr 24; 363 (9418): 1346–53. doi:10.1016/S0140-6736(04)16044-3.

11. Walford R.L., Mock D., Verdery R., MacCallum T. Calorie restriction in biosphere 2: alterations in physiologic, hematologic, hormonal, and biochemical parameters in humans restricted for a 2-year period. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2002 Jun; 57 (6): B211–24. doi: 10.1093/gerona/57.6.B211.

12. Сеничкин В.В., Копеина Г.С., Замараев А.В., Лаврик И.Н., Животовский Б.Д. Ограничение питательных веществ как подход к комбинированной терапии опухолей. Молекулярная медицина. 2016; 50 (3): 416–434.

13. Doyle C., Kushi L.H., Byers T., Courneya K.S., Demark-Wahnefried W., Grant B., McTiernan A., Rock C.L., Thompson C., Gansler T., Andrews K.S.; 2006 Nutrition, Physical Activity and Cancer Survivorship Advisory Committee; American Cancer Society. Nutrition and physical activity during and after cancer treatment: an American Cancer Society guide for informed choices. CA Cancer J Clin. 2006 Nov-Dec; 56 (6): 323–53.

14. Lee C., Raffaghello L., Brandhorst S., Safdie F.M., Bianchi G., Martin-Montalvo A., Pistoia V., Wei M., Hwang S., Merlino A., Emionite L., de Cabo R., Longo V.D. Fasting cycles retard growth of tumors and sensitize a range of cancer cell types to chemotherapy. Sci Transl Med. 2012 Mar 7; 4 (124): 124ra27. doi: 10.1126/scitranslmed.3003293.

15. Raffaghello L., Lee C., Safdie F.M., Wei M., Madia F., Bianchi G., Longo V.D. Starvation-dependent differential stress resistance protects normal but not cancer cells against high-dose chemotherapy. Proc Natl Acad Sci USA. 2008 Jun 17; 105 (24): 8215–20. doi: 10.1073/pnas.0708100105.

16. Safdie F., Brandhorst S., Wei M., Wang W., Lee C., Hwang S., Conti P.S., Chen T.C., Longo V.D. Fasting enhances the response of glioma to chemo- and radiotherapy. PLoS One. 2012; 7 (9): e44603. doi: 10.1371/journal.pone.0044603.

17. Bishop N.A., Guarente L. Genetic links between diet and lifespan: shared mechanisms from yeast to humans. Nat Rev Genet. 2007 Nov; 8 (11): 835–44. doi:10.1038/nrg2188.

18. Fontana L., Partridge L., Longo V.D. Extending healthy life span--from yeast to humans. Science. 2010 Apr 16; 328 (5976): 321–6. doi: 10.1126/science.1172539.

19. Laviano A., Rossi F.F. Toxicity in chemotherapy – when less is more. N Engl J Med 2012; 366: 2319–2320. doi: 10.1056/NEJMcibr1202395.

20. Longo V.D., Mattson M.P. Fasting: molecular mechanisms and clinical applications. Cell Metab. 2014 Feb 4; 19 (2): 181–92. doi: 10.1016/j.cmet.2013.12.008.

21. Коршунов Д.А., Коршунова З.В., Кондакова И.В. Ингибиторы углеводного обмена в терапии злокачественных новообразований. Молекулярная медицина. 2016; 14 (1): 3–7.

22. Коршунов Д.А., Петрова З.В., Кондакова И.В. Противоопухолевые мишени в гликолитическом метаболизме злокачественных новообразований. Вестн. РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2014; 25 (3–4): 35–42.

23. Эмануэль Н.М. Кинетика экспериментальных опухолевых процессов. М.: Наука. 1977. 416.

24. Трещалина Е.М., Жукова О.С., Герасимова Г.К., Андронова Н.В., Гарин А.М. Методические указания по изучению противоопухолевой активности фармакологических веществ. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М., 2012. 640–654.

25. Струков А.Н., Иванова М.А., Никитин А.К., Сорокин Г.М., Коньков С.А. Индекс роста опухоли как интегральный критерий эффективности противоопухолевой терапии в эксперименте. Вопросы онкологии. 2001; 47 (5): 616–618.

26. Ganti V., Walker E.A., Nagar S. Pharmacokinetic application of a bio-analytical LC-MS method developed for 5-fluorouracil and methotrexate in mouse plasma, brain and urine. Biomed Chromatogr. 2013 Aug; 27 (8): 994–1002. doi: 10.1002/bmc.2893.

27. Lobo E.D., Balthasar J.P. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of methotrexate-induced toxicity in mice. J Pharm Sci. 2003 Aug; 92 (8): 1654–64. doi:10.1002/jps.10431.

28. Potten C.S. Stem cells in gastrointestinal epithelium: numbers, characteristics and death. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 1998 Jun 29; 353 (1370): 821–30. doi: 10.1098/rstb.1998.0246.