ЗНАЧЕНИЕ ФАКТОРОВ ПРОГНОЗА ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ТЕРМОХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ ГЛИОБЛАСТОМ ГОЛОВНОГО МОЗГА

Лечение глиобластом головного мозга является актуальной проблемой, поскольку сопровождается высокой инвалидизацией и низкой выживаемостью. Стандартная комбинированная терапия не позволяет излечить пациента, и в настоящее время ведется постоянный поиск новых методов лечения.

Материал и методы. В условиях НИИ онкологии ТНИМЦ РАН выполнено исследование, включившее 30 пациентов с впервые выявленной глиобластомой головного мозга, которым проводилось комбинированное лечение по схеме: адъювантный курс химиолучевой терапии с темозоломидом с радиосенсибилизацией локальной гипертермией.

Результаты. Проведенное лечение позволило добиться высоких показателей безрецидивной и общей выживаемости – медиана составила 9,6 мес и 23 мес соответственно. Анализ полученных результатов в зависимости от клинических факторов прогноза, факторов прогноза, связанных с лечением, и молекулярно-генетических факторов показал статистически значимые результаты только при оценке сроков начала адъювантной терапии после оперативного вмешательства. Безрецидивная выживаемость пациентов, начавших курс химиолучевой терапии с радиосенсибилизацией локальной гипертермией через 6 нед и более после проведенного оперативного вмешательства, статистически значимо выше, чем у пациентов, которым адъювантное лечение начато ранее. Общая выживаемость была статистически выше только в случае специализированного лечения рецидива опухоли по сравнению с симптоматической терапией. Оценка молекулярно-генетических факторов прогноза не показала увеличения статистически значимых различий в выживаемости у пациентов с метилированным и неметилированным промотором MGMT. Наличие IDH1 мутации было выявлено только в одном случае. Исследование клинических, молекулярно-генетических факторов и факторов прогноза, связанных с лечением, не позволило выявить факторы, позволяющие персонифицировать терапию. В свою очередь, высокие показатели безрецидивной выживаемости, в том числе у пациентов с отсутствием метилирования MGMT, позволяют рекомендовать радиосенсибилизацию локальной гипертермией для лечения пациентов с впервые выявленными ГБ головного мозга.

глиобластома, факторы прогноза, термохимиолучевая терапия, локальная гипертермия, транскраниальная гипертермия, радиосенсибилизация

1. Кобяков Г.Л., Смолин А.В., Бекяшев А.Х., Абсалямова О.В., Кобякова Е.А., Поддубский А.А., Иноземцева М.В. Лечение рецидива глиобластомы: есть ли успехи? Опухоли головы и шеи. 2014; 3: 12–20.

2. Stupp R., Taillibert S., Kanner A.A., Kesari S., Steinberg D.M., Toms S.A., Taylor L.P., Lieberman F., Silvani A., Fink K.L., Barnett G.H., Zhu J., Henson J.W., Engelhard H.H., Chen T.C., Tran D.D., Sroubek J., Tran N.D., Hottinger A.F., Landolfi J., Desai R., Caroli M., Kew Y., Honnorat J., Idbaih A., Kirson E.D., Weinberg U., Palti Y., Hegi M.E., Ram Z. Maintenance Therapy With Tumor-Treating Fields Plus Temozolomide vs Temozolomide Alone for Glioblastoma. A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2015; 314 (23): 2535–2543. doi:10.1001/jama.2015.16669.

3. Tini P., Miracco C., Toscano M., Palumbo S., Comincini S., Gravina G.L., Pirtoli L. Clinical, Pathological, and Molecular Prognostic Parameters in Glioblastoma Patients Undergoing Chemo-and Radiotherapy. Radiobiology of Glioblastoma. Springer International Publishing. 2016; 101–120. doi:10.1007/978-3-319-28305-0_7.

4. Tamimi A.F., Juweid M. Epidemiology and Outcome of Glioblastoma. Glioblastoma. Codon Publications, Brisbane, Australia. 2017; 143–153. doi: 10.15586/codon.glioblastoma.2017.ch8.

5. Осинов И.К., Мусабаева Л.И., Чойнзонов Е.Л., Нечитайло М.Н., Рябова А.И. Влияние факторов прогноза на результаты химиолучевой терапии больных злокачественными глиомами головного мозга. Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2012; 57 (4): 13–20.

6. Измайлов Т.Р. Клинико-генетические факторы, влияющие на результаты комплексного лечения пациентов с первичной глиобластомой головного мозга. Трудный пациент. 2016; 14 (1): 29–33.

7. Ohgaki H., Kleihues P. The definition of primary and secondary glioblastoma. Clin Cancer Res. 2013 Feb 15; 19 (4): 764–72. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-3002.

8. Рыжова М.В., Шишкина Л.В., Желудкова О.Г., Голанов А.В., Горелышев С.К., Пицхелаури Д.И., Бекяшев А.Х., Кобяков Г.Л., Абсалямова О.В., Сычева Р.В., Коршунов А.Г. Cравнительная характеристика генетических аберраций в глиобластомах у детей и взрослых. Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. 2014; 78 (2): 3–11.

9. Oei A.L., Vriend L.E.M., Crezee J., Franken N.A.P.., Krawczyk P.M. Effects of hyperthermia on DNA repair pathways: one treatment to inhibit them all. Radiat Oncol. 2015; 10: 165. doi:10.1186/s13014-015-0462-0.

10. Behrouzkia Z., Joveini Z., Keshavarzi B., Eyvazzadeh N., Aghdam R.Z. Hyperthermia: How Can It Be Used? Oman Med J. 2016; 31 (2): 89–97. doi: 10.5001/omj.2016.19.

11. Sneed P.K., Stauffer P.R., McDermott M.W., Diederich C.J., Lamborn K.R., Prados M.D., Chang S., Weaver K.A., Spry L., Malec M.K., Lamb S.A., Brigid V., Davis R.L., Wara W.M., Larson D.A., Phillips T.L., Gutin P.H. Survival benefit of hyperthermia in a prospective randomized trial of brachytherapy boost ± hyperthermia for glioblastoma multiforme. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998 Jan 15; 40 (2): 287–95. doi: 10.1016/S0360-3016(97)00731-1.

12. Maier-Hauff K., Ulrich F., Nestler D., Niehoff H., Wust P., Thiesen B., Orawa H., Budach V., Jordan A. Efficacy and safety of intratumoral thermotherapy using magnetic iron-oxide nanoparticles combined with external beam radiotherapy on patients with recurrent glioblastoma multiforme. J Neurooncol. 2011 Jun; 103 (2): 317–24. doi: 10.1007/s11060-010-0389-0.

13. Рябова А.И., Новиков В.А., Грибова О.В., Чойнзонов Е.Л., Старцева Ж.А., Боберь Е.Е. Адъювантная химиолучевая терапия на фоне локальной гипертермии в комбинированном лечении первичных глиобластом: предварительные результаты. Сибирский онкологический журнал. 2017; 1 (16): 32–38. doi: 10.21294/1814-4861-2017-161-32-38.

14. Абсалямова О.В., Аникеева О.Ю., Голанов А.В., Кобяков Г.Л., Коновалов А.Н., Корниенко В.Н., Кривошапкин А.Л., Лошаков В.А., Олюшин В.Е., Потапов А.А., Рыжова М.В., Таняшин С.В., Трунин Ю.Ю., Улитин А.Ю., Шишкина Л.В. Клинические рекомендации по лечению первичных опухолей центральной нервной системы. 2013 [Internet]. URL: http://www.nsi.ru/scientificactivity/publications/id/10182 (дата обращения 04.03.2018).

15. Louis D.N., Perry A., Reifenberger G., von Deimling A., FigarellaBranger D., Cavenee W.K., Ohgaki H., Wiestler O.D., Kleihues P., Ellison D.W. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathol. 2016 Jun; 131 (6): 803–20. doi: 10.1007/s00401-016-1545-1.

16. Wen P.Y., Macdonald D.R., Reardon D.A., Cloughesy T.F., Sorensen A.G., Galanis E., DeGroot J., Wick W., Gilbert M.R., Lassman A.B., Tsien C., Mikkelsen T., Wong E.T., Chamberlain M.C., Stupp R., Lamborn K.R., Vogelbaum M.A., van den Bent M.J., Chang S.M. Updated response assessment criteria for high-grade gliomas: response assessment in neurooncology working group. J Clin Oncol. 2010 Apr 10; 28 (11): 1963–72. doi: 10.1200/JCO.2009.26.3541.

17. Nakagawa K., Hills N.K., Kamel H., Morabito D., Patel P.V., Manley G.T., Hemphill J.C. III. The effect of decompressive hemicraniectomy on brain temperature after severe brain injury. Neurocrit Care. 2011 Aug; 15 (1): 101–6. doi: 10.1007/s12028-010-9446-y.

18. Stupp R., Hegi M.E., Mason W.P., van den Bent M.J., Taphoorn M.J., Janzer R.C., Ludwin S.K., Allgeier A., Fisher B., Belanger K., Hau P., Brandes A.A., Gijtenbeek J., Marosi C., Vecht C.J., Mokhtari K., Wesseling P., Villa S., Eisenhauer E., Gorlia T., Weller M., Lacombe D., Cairncross J.G., Mirimanoff R.O. European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumour and Radiation Oncology Groups; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. Lancet Oncol. 2009 May; 10 (5): 459–66. doi: 10.1016/S1470-2045(09)70025-7.

19. Осинов И.К., Мусабаева Л.И., Нечитайло М.Н., Чойнзонов Е.Л. Химиолучевое лечение злокачественных глиом головного мозга с применением препарата темодал. Сибирский онкологический журнал. 2009; 6: 5–11.

20. Chinot O.L., Wick W., Mason W., Henriksson R., Saran F., Nishikawa R., Carpentier A.F., Hoang-Xuan K., Kavan P., Cernea D., Brandes A.A., Hilton M., Abrey L., Cloughesy T. Bevacizumab plus radiotherapytemozolomide for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med. 2014; 370 (8): 709–22. doi: 10.1056/NEJMoa1308345.

21. Gilbert M.R., Dignam J.J., Armstrong T.S., Wefel J.S., Blumenthal D.T., Vogelbaum M.A., Colman H., Chakravarti A., Pugh S., Won M., Jeraj R., Brown P.D., Jaeckle K.A., Schiff D., Stieber V.W., Brachman D.G., Werner-Wasik M., Tremont-Lukats I.W., Sulman E.P., Aldape K.D., Curran W.J. Jr., Mehta M.P. A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med. 2014 Feb 20; 370 (8): 699–708. doi: 10.1056/NEJMoa1308573.

22. Thumma S.R., Fairbanks R.K., Lamoreaux W.T., Mackay A.R., Demakas J.J., Cooke B.S., Elaimy A.L., Hanson P.W., Lee C.M. Effect of pretreatment clinical factors on overall survival in glioblastoma multiforme: a Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) population analysis. World J Surg Oncol. 2012 May 3; 10 (1): 75. doi:10.1186/14777819-10-75.

23. Díez Valle R., Tejada Solis S., Idoate Gastearena M.A., García de Eulate R., Domínguez Echávarri P., Aristu Mendiroz J. Surgery guided by 5-aminolevulinic fluorescence in glioblastoma: volumetric analysis of extent of resection in singlecenter experience. J Neurooncol. 2011; 102: 105–113. doi: 10.1007/s11060-010-0296-4.

24. Delgado-López P.D., Corrales-García E.M. Survival in glioblastoma: a review on the impact of treatment modalities. Clin Transl Oncol. 2016 Nov; 18 (11): 1062–1071.

25. Lawrence Y.R., Blumenthal D.T., Matceyevsky D., Kanner A.A., Bokstein F., Corn B.W. Delayed initiation of radiotherapy for glioblastoma: how important is it to push to the front (or the back) of the line? J Neurooncol. 2011 Oct; 105 (1): 1–7. doi: 10.1007/s11060-011-0589-2.

26. Nathan J.K., Brezzell A.L., Kim M.M., Leung D., Wilkinson D.A., Hervey-Jumper S.L. Early initiation of chemoradiation following index craniotomy is associated with decreased survival in high-grade glioma. Journal of neuro-oncology. 2017; 135 (2): 325–333. doi: 10.1007/s11060-017-2577-7.

27. Vuksanovic V., Sheppard L.W., Stefanovska A. Nonlinear Relationship between Level of Blood Flow and Skin Temperature for Different Dynamics of Temperature Change. Biophys J. 2008; 94 (10): L78–80. doi: 10.1529/biophysj.107.127860.

28. Theeler B.J., Yung W.K., Fuller G.N., De Groot J.F. Moving toward molecular classification of diffuse gliomas in adults. Neurology. 2012; 79 (18): 1917–26. doi: 10.1212/WNL.0b013e318271f7cb.

29. Hegi M.E., Diserens A.C., Gorlia T., Hamou M.F., de Tribolet N., Weller M., Kros J.M., Hainfellner J.A., Mason W., Mariani L., Bromberg J.E.C., Hau P., Mirimanoff R.O., Cairncross J.G., Janzer R.C., Stupp R. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med. 2005; 352: 997–1003. doi: 10.1056/NEJMoa043331.