Preview

Сибирский онкологический журнал

Расширенный поиск

Исследование полиморфизмов генов UGT1A1 и DPYD у пациентов с колоректальным раком

https://doi.org/10.21294/1814-4861-2018-17-6-49-56

Полный текст:

Аннотация

Введение. Персонализированный подход предполагает индивидуальный выбор лекарственных средств и их доз для каждого конкретного пациента, обеспечивая максимально эффективную и безопасную фармакотерапию.

Цель исследования - анализ частот полиморфизмов UGT1A1 и DPYD генов и сопоставление данных генотипирования с иринотекан- и 5-фторурацил-индуцированной токсичностью.

Материал и методы: использовали венозную кровь 94 пациентов европеоидного типа (46 мужчин и 48 женщин, медиана возраста - 61 год). Методом пиросеквенирования идентифицировали аллели *6 и *28 UGT1A1, методом ПЦР-РВ - аллель *2А DPYD.

Результаты. Генотипирование 94 пациентов с онкопатологией толстой кишки не выявило мутации *2А в гене DPYD. Частота встречаемости аллелей *6 и *28 гена UGT1A1 составила 0,346 и 0,016 соответственно. У 24 % пациентов, схемы химиотерапии которых включали 5-фторурацил, были зафиксированы токсические эффекты со стороны кроветворной системы и желудочно-кишечного тракта. Развитие гематологических и негематологических токсических реакций было отмечено соответственно у 48 % и 50 % пациентов, получавших лечение иринотеканом. Билирубинемия ассоциировалась с генотипом *28/*28 UGT1A1. При этом наличие генотипа высокого риска (*28/*1, *28/*28 гена UGT1A1) достоверно коррелировало с развитием токсических эффектов химиотерапии (p=0,040).

Заключение. Отсутствие носителей аллеля *2А DPYD в выборке со значительной долей выраженных нежелательных токсических реакций на 5-фторурацил пациентов Юга России обусловливает необходимость включения новых полиморфизмов гена DPYD в фармакогенетическое тестирование. Введение генотипирования полиморфизмов UGT1A1 в комплекс предварительного обследования целесообразно при планировании лечения иринотеканом.

Об авторах

Н. Н. Тимошкина
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Тимошкина Наталья Николаевна - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории молекулярной онкологии.

Ростов-на-Дону, 344037, ул. 14-я линия, 63

SPIN-код: 9483-4330, AuthorID (РИНЦ): 633651, ResearcherID (WOS): D-3876-2018



О. А. Богомолова
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Богомолова Ольга Александровна - научный сотрудник лаборатории молекулярной онкологии.

Ростов-на-Дону, 344037, ул. 14-я линия, 63

SPIN-код: 9368-2546



И. А. Жужеленко
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Жужеленко Ирина Александровна - кандидат медицинских наук, врач отделения противоопухолевой лекарственной терапии № 2.

Ростов-на-Дону, 344037, ул. 14-я линия, 63

SPIN-код: 2175-4570, AuthorID (РИНЦ): 974753



С. Н. Кабанов
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Кабанов Сергей Николаевич - кандидат медицинских наук, врач отделения противоопухолевой лекарственной терапии № 2.

Ростов-на-Дону, 344037, ул. 14-я линия, 63

SPIN-код: 6369-0824, AuthorID (РИНЦ): 794858



Е. А. Калабанова
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Калабанова Елена Александровна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отдела лекарственного лечения опухолей.

Ростов-на-Дону, 344037, ул. 14-я линия, 63

SPIN-код: 9090-3007, AuthorID (РИНЦ): 734992



И. С. Миташок
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Миташок Ирина Степановна, заведующая отделением противоопухолевой лекарственной терапии № 2.

Ростов-на-Дону, 344037, ул. 14-я линия, 63

SPIN-код: 6338-4453



Я. В. Светицкая
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Светицкая Яна Владимировна, кандидат медицинских наук, научный сотрудник отдела лекарственного лечения опухолей.

Ростов-на-Дону, 344037, ул. 14-я линия, 63

SPIN-код: 6821-0327, AuthorID (РИНЦ): 571593



Д. И. Водолажский
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Водолажский Дмитрий Игоревич - кандидат биологических наук, руководитель лаборатории молекулярной онкологии.

Ростов-на-Дону, 344037, ул. 14-я линия, 63

SPIN-код: 6660-5361, Author ID (Scopus): 6506507156



Список литературы

1. Caudle K.E., Klein T.E., MullerDJ., Hoffman J.M., Whirl-CarrilloM., Gong L., McDonagh E.M., Sangkuhl K., Thorn C.F., Schwab M., Agun-dezJA.G.,FreimuthR.R.,Huser V,LeeM.T.M.,IwuchukwuO.F., CrewsL.R., Scott S.A., Wadelius M., Swen J.J., Tyndale R.F., Stein C.M., Roden D., Relling M.V, Williams M.S., Johnson S.G. Incorporation of Pharmacog-enomics into Routine Clinical Practice: the Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline Development Process. Current Drug Metabolism. 2014; 15 (2): 209-217. doi: 10.2174/1389200215666140130124910.

2. Swen J.J., Nijenhuis M., de Boer A., Grandia L., Maitland-van der Zee A.H., Mulder H., Rongen G.A., van Schaik R.H., Schalekamp T., Touw D.J., van der Weide J., Wilffert B., Deneer VH., Guchelaar HJ. Pharmacogenetics: from bench to byte an update of guidelines. Clin Pharmacol Ther. 2011 May; 89 (5): 662-73. doi: 10.1038/clpt.2011.34.

3. WilsonP.M., DanenbergP. V, JohnstonPG., LenzHJ., LadnerR.D. Standing the test of time: targeting thymidylate biosynthesis in cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2014 May; 11 (5): 282-98. doi: 10.1038/nrclinonc.2014.51.

4. Xu Q., Ding Y.Y., Song LX., Xu J.F. Correlation of UGT1A1 and ERCC1 gene polymorphisms with the outcome of combined irinotecan plus cisplatin treatment in recurrent ovarian cancer. Genetics and molecular research. 29 Jun 2015, 14 (2): 7241-7. doi: 10.4238/2015.June.29.17.

5. Переводчикова Н.И., Горбунова Н.А. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. М., 2015. 688. [Perevod-chikova N.I., Gorbunova N.A. Guidelines for the chemotherapy of tumor diseases. Moscow, 2015. 688. (in Russian)].

6. Fukuda M., Suetsugu T., Shimada M., Kitazaki T., Hashiguchi K., Kishimoto J., Harada T., Seto T., EbiN., TakayamaK., SugioK., SembaH., Nakanishi Y., Ichinose Y. Prospective study of the UGT1A1*27gene polymorphism during irinotecan therapy in patients with lung cancer: Results of Lung Oncology Group in Kyusyu (LOGIK1004B). Thorac Cancer. 2016 Jul; 7 (4): 467-72. doi: 10.1111/1759-7714.12360.

7. Offer SM., Fossum C.C., WegnerN.J., StuflesserAJ., ButterfieldG.L., Diasio R.B. Comparative functional analysis of DPYD variants of potential clinical relevance to dihydropyrimidine dehydrogenase activity. Cancer Res. 2014 May 1; 74 (9): 2545-54. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-2482.

8. Terrazzino S., Cargnin S., Del Re M., Danesi R., Canonico P.L., GenazzaniA.A. DPYD IVS14+1G>A and 2846A>T genotyping for the prediction of severe fluoropyrimidine-related toxicity: a meta-analysis. Phar-macogenomics. 2013 Aug; 14 (11): 1255-72. doi: 10.2217/pgs.13.116.

9. Ha V.H., Jupp J., Tsang R.Y. Oncology Drug Dosing in Gilbert Syndrome Associated with UGT1A1: A Summary of the Literature. Pharmacotherapy. 2017 Aug; 37 (8): 956-72. doi: 10.1002/phar.1946.

10. Maeda H., Hazam a S., Abdiev S., Okamoto K., Oba K., Sakamoto J., Takahashi K., OkaM., Nakamura D., Tsunedomi R., Okayama N., Mishi-ma H., Kobayashi M. Differencesin UGT1A1, UGT1A7, and UGT1A9 Polymorphisms between Uzbek and Japanese Populations. Mol Diagn Ther. 2014 Jun; 18 (3): 333^2. doi: 10.1007/s40291-014-0083-6.

11. KweekelD.M., Gelderblom H., Van der Straaten T., Antonini N.F., Punt C.J., Guchelaar H.J.; Dutch Colorectal Cancer Group study. UGT1A1*28 genotype and irinotecan dosage in patients with metastatic colorectal cancer: a Dutch Colorectal Cancer Group study. Br J Cancer. 2008 Jul 22; 99 (2): 275-82. doi: 10.1038/sj.bjc.6604461.

12. Caudle K.E., Thorn C.F., Klein T.E., Swen J.J., McLeod H.L., Diasio R.B., Schwab M. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for dihydropyrimidine dehydrogenase genotype and fluoropyrimidine dosing. Clin Pharmacol Ther. 2013 Dec; 94 (6): 640-5. doi: 10.1038/clpt.2013.172.

13. SaifM.W., Ezzeldin H., Vance K., Sellers S., Sellers S., Diasio R.B. DPYD*2A mutation: the most common mutation associated with DPD deficiency. Cancer Chemother Pharmacol. 2007 Sep; 60 (4): 503-7. doi: 10.1007/s00280-006-0392-5.

14. Yen-Revollo J.L., Van Booven D.J., Peters E.J., Hoskins JM., Engen R.M., Kannall H.D., Ofori-Adjei D., McLeodH.L., Marsh S. Influence of ethnicity on pharmacogenetic variation in the Ghanaian population. Pharmacogenomics J. 2009 Dec; 9 (6): 373-9. doi: 10.1038/tpj.2009.28.

15. Etienne-Grimaldi M.C., Boyer J.C., Beroud C., Mbatchi L., van Kuilenburg A., Bobin-Dubigeon C., Thomas F., Chatelut E., Merlin J.L., Pinguet F., Ferrand C.,Meijer J., EvrardA., Llorca L., Romieu G., Follana P, Bachelot T., Chaigneau L., PivotX., Dieras V, LargillierR., MousseauM., Goncalves A., Roche H., Bonneterre J., Servent V, Dohollou N., Chateau Y, Chamorey E., Desvignes J.P., SalgadoD., Ferrero J.M., Milano G. New advances in DPYD genotype and risk of severe toxicity under capecitabine. PLoS One. 2017 May 8; 12 (5): e0175998. doi: 10.1371/journal.pone.0175998.

16. ObradovicM., Mrhar A., Kos M. Cost-effectiveness of UGT1A1 genotyping in second-line, high-dose, once every 3 weeks irinotecan monotherapy treatment of colorectal cancer. Pharmacogenomics. 2008 May; 9 (5): 539-49. doi: 10.2217/14622416.9.5.539.

17. Chen Y.J., Hu F., Li C.Y, Fang J.M., Chu L., Zhang X., Chu L., Zhang X., Xu Q. The association of UGT1A1*6 and UGT1A1*28 with irinotecan-induced neutropenia in Asians: a meta-analysis. Biomarkers. 2014 Feb; 19 (1): 56-62. doi: 10.3109/1354750X.2013.867534.

18. Liu X.H., Lu J., Duan W., Dai Z.M., WangM., Lin S., Yang P.T., Tian T., Liu K., Zhu Y Y, Zheng Y., Sheng Q.W., Dai Z.J. Predictive Value of UGT1A1*28 Polymorphism In Irinotecan-based Chemotherapy. J Cancer. 2017 Feb 25; 8 (4): 691-703. doi: 10.7150/jca.17210.

19. Liu X., Cheng D., Kuang Q., Liu G., Xu W. Association of UGT1A1*28 polymorphisms with irinotecan-induced toxicities in colorectal cancer: a meta-analysis in Caucasians. Pharmacogenomics J. 2014 Apr; 14 (2): 120-9. doi: 10.1038/tpj.2013.10.

20. Ferraldeschi R., MinchellLJ., Roberts S.A., Tobi S., HadfieldK.D., Blackhall F.H., Hadfield K.D., Blackhall F.H., Mullamitha S., Wilson G., Valle J., Saunders M., Newman WG. UGT1A1*28 genotype predicts gastrointestinal toxicity in patients treated with intermediate-dose irinotecan. Pharmacogenomics. 2009 May; 10 (5): 733-9. doi: 10.2217/pgs.09.20.

21. HirataK., NagataN., Kato T., Okuyama Y., AndohH., TakahashiK., Andoh H., Takahashi K., Oba K., Sakamoto J., Hazama S., Mishima H. Prospective phase II trial of second-line FOLFIRI in patients with advanced colorectal cancer including analysis of UGT1A1 polymorphisms: FLIGHT 2 study. Anticancer Res. 2014 Jan; 34 (1): 195-201.

22. Кит О.И., Владимирова Л.Ю., Водолажский Д.И., Абрамова Н.А., Двадненко К.В. Роль оценки полиморфизма гена UGT1A1 в прогнозировании иринотекан-индуцированной токсичности при проведении химиотерапии колоректального рака. Вопросы онкологии. 2015; 61 (2): 266-б9.

23. Водолажский Д.И., Двадненко К.В., Тимошкина Н.Н., Абрамова Н.А., Максимов А.Ю., Владимирова Л.Ю. Полиморфизм гена UGT1A1 у пациентов с колоректальным раком, живущих на Юге России: результаты пилотного исследования. Молекулярная медицина. 2017; 15 (1): 61-4.


Для цитирования:


Тимошкина Н.Н., Богомолова О.А., Жужеленко И.А., Кабанов С.Н., Калабанова Е.А., Миташок И.С., Светицкая Я.В., Водолажский Д.И. Исследование полиморфизмов генов UGT1A1 и DPYD у пациентов с колоректальным раком. Сибирский онкологический журнал. 2018;17(6):49-56. https://doi.org/10.21294/1814-4861-2018-17-6-49-56

For citation:


Timoshkina N.N., Bogomolova O.A., Zhuzhelenko I.A., Kabanov S.N., Kalabanova E.A., Mitashok I.S., Svetitskaya Y.V., Vodolazhskii D.I. Study of polymorphisms of UGT1A1 and DPYD genes in chemotherapy for colorectal cancer. Siberian journal of oncology. 2018;17(6):49-56. (In Russ.) https://doi.org/10.21294/1814-4861-2018-17-6-49-56

Просмотров: 202


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1814-4861 (Print)
ISSN 2312-3168 (Online)