ВЗАИМОСВЯЗЬ УРОВНЕЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ КРОВИ И ЧИСЛА ЦИРКУЛИРУЮщИХ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК С ОТВЕТОМ НА СТАНДАРТНУЮ ХИМИОТЕРАПИЮ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ЯИЧНИКОВ

Введение. Сывороточные хемокины – медиаторы воспаления, роль которых доказана в возникновении и прогрессировании злокачественных опухолей ряда локализаций.  Продуцируясь лейкоцитами, стволовыми, опухолевыми и эндотелиальными клетками, хемокины контролируют их движение и позиционирование. Хроническое воспаление лежит в основе прогрессирования рака яичников (РЯ), и это повышает вероятность стимулирования или блокирования хемокинами прогрессирования опухоли.

Целью исследования было изучение взаимосвязи уровней воспалительных цитокинов крови и числа циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК) с ответом на стандартную химиотерапию у больных РЯ.

Материал и методы. У пациенток с первичным РЯ до и после 2–4 курсов химиотерапии (ХТ) и пациенток с доброкачественными опухолями яичников (контроль) в сыворотке крови уровни ccl2, ccl3, ccl4, cXcl8 и cX3cl1 оценивали методом мультиплексного анализа xmap. Количество ЦОК (популяция cd45-/ epcam+/cK+) определяли на проточном цитометре. Пациентки с РЯ были разделены на 3 группы по критерию  платиночувствительности согласно gcJg 4th, было определено время до прогрессирования (pFi).

Результаты. Установлено, что уровень ccl2, ccl3, ccl4, cXcl8 и cX3cl1 при РЯ значимо не отличался от такового в контроле, отрицательно коррелировал с возрастом (за  исключением уровня ccl2). Химиотерапия значимо повышала уровень ccl2 в группе  рефрактерного РЯ; ccl3 – в группе чувствительного РЯ, ccl4 – в группах резистентного и чувствительного РЯ, cXcl8 – повышала в группах с резистентным и чувствительным РЯ и снижала в группе рефрактерного РЯ. Количество ЦОК у больных с РЯ значимо выше, чем в контроле. После ХТ снижение количества ЦОК достоверно коррелировало со снижением уровня cX3cl1 в группах рефрактерного и чувствительного РЯ. Максимальная продолжительность периода без прогрессирования отмечена при повышении уровней ccl3, cXcl8, снижении уровня ccl4 и неизменном уровне cX3cl1.

Выводы. Уровни ccl2, ccl3, ccl4 и il-8 значимо не различаются у больных РЯ и группы контроля. Уровни изученных хемокинов и количество ЦОК изменялись в группах с  различной чувствительностью опухоли к ХТ. При платиночувствительном РЯ наблюдаются значимые корреляции количества ЦОК и уровня cX3cl1 в сыворотке крови до лечения.

1. Lund A.W., Medler T.R., Leachman S.A., Coussens L.M. Lymphatic Vessels, Inflammation, and Immunity in Skin Cancer. Cancer Discov. 2016; 6(1): 22–35. doi: 10.1158/2159-8290.CD-15-0023.

2. Bonavita E., Galdiero M.R., Jaillon S., Mantovani A. Phagocytes as Corrupted Policemen in Cancer-Related Inflammation. Adv Cancer Res. 2015; 128: 141–71. doi: 10.1016/bs.acr.2015.04.013.

3. Singha B., Gatla H.R., Vancurova I. Transcriptional regulation of chemokine expression in ovarian cancer. Biomolecules. 2015 Mar 17; 5(1): 223–43. doi: 10.3390/biom5010223.

4. Wong J.L., Berk E., Edwards R.P., Kalinski P. IL-18-primed helper NK cells collaborate with dendritic cells to promote recruitment of effector CD8+ T cells to the tumor microenvironment. Cancer Res. 2013 Aug 1; 73(15): 4653–62. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-4366.

5. Farmaki E., Kaza V., Papavassiliou A.G., Chatzistamou I., Kiaris H. Induction of the MCP chemokine cluster cascade in the periphery by cancer cell-derived Ccl3. Cancer Lett. 2017 Mar 28; 389: 49–58. doi: 10.1016/j.canlet.2016.12.028.

6. Aldinucci D., Colombatti A. The inflammatory chemokine CCL5 and cancer progression. Mediators Inflamm. 2014; 2014: 292376. doi: 10.1155/2014/292376.

7. Mukaida N., Baba T. Chemokines in tumor development and progression. Exp Cell Res. 2012 Jan 15; 318(2): 95–102. doi: 10.1016/j.yexcr.2011.10.012.

8. Van den Steen P.E., Proost P., Wuyts A., Van Damme J., Opdenakker G. Neutrophil gelatinase B potentiates interleukin-8 tenfold by aminoterminal processing, whereas it degrades CTAP-III, PF-4, and GRO-alpha and leaves RANTES and MCP-2 intact. Blood. 2000 Oct 15; 96(8): 2673–81.

9. Schmidt T., Carmeliet P. Blood-vessel formation: Bridges that guide and unite. Nature. 2010 Jun 10; 465(7299): 697–9. doi: 10.1038/465697a

10. Marchesi F., Locatelli M., Solinas G., Erreni M., Allavena P., Mantovani A. Role of CX3CR1/CX3CL1 axis in primary and secondary involvement of the nervous system by cancer. J Neuroimmunol. 2010; 224(1–2): 39–44. doi: 10.1016/j.jneuroim.2010.05.007.

11. Sanguinete M.M.M., Oliveira P.H., Martins-Filho A., Micheli D.C., Tavares-Murta B.M., Murta E.F.C., Nomelini R.S. Serum IL-6 and IL-8 Correlate with Prognostic Factors in Ovarian Cancer.Immunol Invest. 2017 Oct; 46(7): 677–688. doi: 10.1080/08820139.2017.1360342.

12. Blassl C., Kuhlmann J.D., Webers A., Wimberger P., Fehm T., Neubauer H. Gene expression profiling of single circulating tumor cells in ovarian cancer - Establishment of a multi-marker gene panel. Mol Oncol. 2016; 10(7): 1030–42. doi: 10.1016/j.molonc.2016.04.002

13. Alix-Panabières C., Brouillet J.P., Fabbro M., Yssel H., Rousset T., Maudelonde T., Choquet-Kastylevsky G., Vendrell J.P. Characterization and enumeration of cells secreting tumor markers in the peripheral blood of breast cancer patients. J Immunol Methods. 2005 Apr; 299(1–2): 177–88. doi: 10.1016/j.jim.2005.02.007.

14. Hu Y., Fan L., Zheng J., Cui R., Liu W., He Y., Li X., Huang S. Detection of circulating tumor cells in breast cancer patients utilizing multiparameter flow cytometry and assessment of the prognosis of patients in different CTCs levels. Cytometry. 2010; 77(3): 213–9. doi: 10.1002/cyto.a.20838. PMID: 20169594.

15. Poveda A., Kaye S.B., McCormack R., Wang S., Parekh T., Ricci D., Lebedinsky C.A., Tercero J.C., Zintl P., Monk B.J. Circulating tumor cells predict progression free survival and overall survival in patients with relapsed/recurrent advanced ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2011 Sep; 122(3): 567–72. doi: 10.1016/j.ygyno.2011.05.028.

16. Свитич О.А., Филина А.Б., Давыдова Н.В., Ганковская Л.В., Зверев В.В. Роль факторов врожденного иммунитета в процессе опухолеобразования. Медицинская иммунология. 2018; 20(2): 151–162.

17. Balkwill F.R. The chemokine system and cancer. J Pathol. 2012; 226(2): 148–57. doi: 10.1002/path.3029.

18. Singha B., Gatla H.R., Manna S., Chang T.P., Sanacora S., Poltoratsky V., Vancura A., Vancurova I. Proteasome inhibition increases recruitment of IκB kinase β (IKKβ), S536P-p65, and transcription factor EGR1 to interleukin-8 (IL-8) promoter, resulting in increased IL-8 production in ovarian cancer cells. J Biol Chem. 2014 Jan 31; 289(5): 2687–700. doi: 10.1074/jbc.M113.502641.

19. Wojnarowicz P., Gambaro K., de Ladurantaye M., Quinn M.C., Provencher D., Mes-Masson A.M., Tonin P.N. Overexpressing the CCL2 chemokine in an epithelial ovarian cancer cell line results in latency of in vivo tumourigenicity. Oncogenesis. 2012 Sep 10; 1: e27. doi: 10.1038/oncsis.2012.25.

20. Moisan F., Francisco E.B., Brozovic A., Duran G.E., Wang Y.C., Chaturvedi S., Seetharam S., Snyder L.A., Doshi P., Sikic B.I. Enhancement of paclitaxel and carboplatin therapies by CCL2 blockade in ovarian cancers. Mol Oncol. 2014 Oct; 8(7): 1231–9. doi: 10.1016/j.molonc.2014.03.016.

21. Kitamura T., Qian B.Z., Soong D., Cassetta L., Noy R., Sugano G., Kato Y., Li J., Pollard J.W. CCL2-induced chemokine cascade promotes breast cancer metastasis by enhancing retention of metastasis-associated macrophages. J Exp Med. 2015 Jun 29; 212(7): 1043–59. doi: 10.1084/jem.20141836.

22. Brana I., Calles A., LoRusso P.M., Yee L.K., Puchalski T.A., Seetharam S., Zhong B., de Boer C.J., Tabernero J., Calvo E. Carlumab, an anti-C-C chemokine ligand 2 monoclonal antibody, in combination with four chemotherapy regimens for the treatment of patients with solid tumors: an open-label, multicenter phase 1b study. Target Oncol. 2015 Mar; 10(1): 111–23. doi: 10.1007/s11523-014-0320-2.

23. Conti I., Rollins B.J. CCL2 (monocyte chemoattractant protein-1) and cancer. Semin Cancer Biol. 2004; 14(3): 149–54. doi: 10.1016/j.semcancer.2003.10.009

24. Roussou M., Tasidou A., Dimopoulos M.A., Kastritis E., Migkou M., Christoulas D., Gavriatopoulou M., Zagouri F., Matsouka C., Anagnostou D., Terpos E. Increased expression of macrophage inflammatory protein-1alpha on trephine biopsies correlates with extensive bone disease, increased angiogenesis and advanced stage in newly diagnosed patients with multiple myeloma. Leukemia. 2009 Nov; 23(11): 2177–81. doi: 10.1038/leu.2009.130

25. Milliken D., Scotton C., Raju S., Balkwill F., Wilson J. Analysis of chemokines and chemokine receptor expression in ovarian cancer ascites. Clin Cancer Res. 2002 Apr; 8(4): 1108–14.

26. Fridlender Z.G., Kapoor V., Buchlis G., Cheng G., Sun J., Wang L.C., Singhal S., Snyder L.A., Albelda S.M. Monocyte chemoattractant protein-1 blockade inhibits lung cancer tumor growth by altering macrophage phenotype and activating CD8+ cells. Am J Respir Cell Mol Biol. 2011; 44(2): 230–7. doi: 10.1165/rcmb.2010-0080OC.

27. Eruslanov E.B., Bhojnagarwala P.S., Quatromoni J.G., Stephen T.L., Ranganathan A., Deshpande C., Akimova T., Vachani A., Litzky L., Hancock W.W., Conejo-Garcia J.R., Feldman M., Albelda S.M., Singhal S. Tumor-associated neutrophils stimulate T cell responses in early-stage human lung cancer. J Clin Invest. 2014 Dec; 124(12): 5466–80. doi: 10.1172/JCI77053.

28. Nishikawa G., Kawada K., Nakagawa J., Toda K., Ogawa R., Inamoto S., Mizuno R., Itatani Y., Sakai Y. Bone marrow-derived mesenchymal stem cells promote colorectal cancer progression via CCR5. Cell Death Dis. 2019 Mar 19; 10(4): 264. doi: 10.1038/s41419-019-1508-2.

29. Falcão-Júnior J.O., Teixeira-Carvalho A., Cândido E.B., Lages E.L., Ferreira Freitas G.G., Lamaita R.M., Freire Bonfim L.P., Borges Salera R., Traiman P.P, da Silva-Filho A.L. Assessment of chemokine serum levels in epithelial ovarian cancer patients. Tumori. 2013; 99(4): 540–4. Doi: 10.1700/1361.15108.

30. Huh S.J., Liang S., Sharma A., Dong C., Robertson G.P. Transiently entrapped circulating tumor cells interact with neutrophils to facilitate lung metastasis development. Cancer Res. 2010; 70(14): 6071–82. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-4442.

31. Yin J., Zeng F., Wu N., Kang K., Yang Z., Yang H. Interleukin-8 promotes human ovarian cancer cell migration by epithelial-mesenchymal transition induction in vitro. Clin Transl Oncol. 2015; 17(5): 365–70. doi: 10.1007/s12094-014-1240-4.

32. Olsen R.S., Nijm J., Andersson R.E., Dimberg J., Wågsäter D. Circulating inflammatory factors associated with worse long-term prognosis in colorectal cancer. World J Gastroenterol. 2017; 23(34): 6212–19. doi: 10.3748/wjg.v23.i34.6212

33. Erreni M., Siddiqui I., Marelli G., Grizzi F., Bianchi P., Morone D., Marchesi F., Celesti G., Pesce S., Doni A., Rumio C., Roncalli M.G., Laghi L., Mantovani A., Allavena P. The Fractalkine-Receptor Axis Improves Human Colorectal Cancer Prognosis by Limiting Tumor Metastatic Dissemination. J Immunol. 2016 Jan 15; 196(2): 902–14. doi: 10.4049/jimmunol.1501335.

34. Singh S.K., Mishra M.K., Singh R. Hypoxia-inducible factor-1α induces CX3CR1 expression and promotes the epithelial to mesenchymal transition (EMT) in ovarian cancer cells. J Ovarian Res. 2019; 12(1): 42. doi: 10.1186/s13048-019-0517-1.

35. Gürler H., Podhajsky E., Özen D., Leiding C, Bollwein H., Meinecke-Tillmann S. Suitability of the hemi-zona assay for the evaluation of the effect of the length of the equilibration period before cryopreservation. Theriogenology. 2018 Jan; 106: 157–163. doi: 10.1016/j.theriogenology.2017.10.021.

36. Gaudin F., Nasreddine S., Donnadieu A.C., Emilie D., Combadière C., Prévot S., Machelon V., Balabanian K. Identification of the chemokine CX3CL1 as a new regulator of malignant cell proliferation in epithelial ovarian cancer. PLoS One. 2011; 6(7): e21546. doi: 10.1371/journal.pone.0021546.

37. Zahalka A.H., Frenette P.S. Nerves in cancer. Nat Rev Cancer. 2020; 20: 143–157. doi: 10.1038/s41568-019-0237-2.

38. Agalliu I., Xue X., Cushman M., Cornell E., Hsing A.W., Kaplan R.C., Anastos K., Rajpathak S., Ho G.Y. Detectability and reproducibility of plasma levels of chemokines and soluble receptors. Results Immunol. 2013 Aug; 3: 79–84. doi: 10.1016/j.rinim.2013.07.001.

39. Divella R., Daniele A., Savino E., Palma F., Bellizzi A., Giotta F., Simone G., Lioce M., Quaranta M., Paradiso A., Mazzocca A. Circulating levels of transforming growth factor- βeta (TGF-β) and chemokine (C-X-C motif) ligand-1 (CXCL1) as predictors of distant seeding of circulating tumor cells in patients with metastatic breast cancer. Anticancer Res. 2013 Apr; 33(4): 1491–7.

40. Divella R., Daniele A., Abbate I., Bellizzi A., Savino E., Simone G., Giannone G., Giuliani F., Fazio V., Gadaleta-Caldarola G., Gadaleta C.D., Lolli I., Sabbà C., Mazzocca A. The presence of clustered circulating tumor cells (CTCs) and circulating cytokines define an aggressive phenotype in metastatic colorectal cancer. Cancer Causes Control. 2014 Nov; 25(11): 1531–41. doi: 10.1007/s10552-014-0457-4.

41. König A., Vilsmaier T., Rack B., Friese K., Janni W., Jeschke U., Andergassen U., Trapp E., Jückstock J., Jäger B., Alunni-Fabbroni M., Friedl T., Weissenbacher T.; SUCCESS STUDY GROUP. Determination of Interleukin-4, -5, -6, -8 and -13 in Serum of Patients with Breast Cancer Before Treatment and its Correlation to Circulating Tumor Cells. Anticancer Res. 2016 Jun; 36(6): 3123–30.

42. Lohmann A.E., Dowling R.J.O., Ennis M., Amir E., Elser C., Brezden-Masley C., Vandenberg T., Lee E., Fazaee K., Stambolic V., Goodwin P.J., Chang M.C. Association of Metabolic, Inflammatory, and Tumor Markers With Circulating Tumor Cells in Metastatic Breast Cancer. JNCI Cancer Spectr. 2018 Apr; 2(2): pky028. doi: 10.1093/jncics/pky028.