Непосредственные результаты неоадъювантной химиотерапии у больных метастатическим колоректальным раком с изолированным поражением печени

Цель исследования ‒ изучить непосредственную эффективность и переносимость неоадъювантной химиотерапии у больных колоректальным раком (КРР) с изолированным метастатическим поражением печени.

Материал и методы. С 2020 г. в отделении абдоминальной онкологии НИИ онкологии ТНИМЦ проводится пилотное исследование, в которое вошло 23 больных КРР с метастазами в печень. Комбинированное лечение включало 3 курса неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) по схеме FOLFOXIRI + цетуксимаб (20 больных с wtKRAS) и FOLFOXIRI + бевацизумаб (3 больных с mtKRAS). После завершения НАХТ у всех больных выполнялась симультанная лапароскопическая резекция кишки с открытой резекцией печени.

Результаты. Объективный ответ со стороны метастазов в печени достиг 100 % (полная регрессия – 8,7 %, частичная регрессия – 91,3 %), со стороны первичной опухоли – 100 % (частичная регрессия). Общая токсичность НАХТ составила 53,6 % и соответствовала I–II степени, наиболее часто наблюдались тошнота/рвота (27,5 %), полинейропатия (10,1 %), кожные реакции (10,1 %), гепатотоксичность (5,8 %). Хирургическое лечение у всех больных выполнено в радикальном объеме (R0). Послеоперационные осложнения развились у 19 (82,6 %) больных, из них у 18 (78,3 %) наблюдалась фебрильная температура (1 ст. по Clavien–Dindo), обусловленная применением во время операции на печени биполярной коагуляции, у 1 (4,4 %) больного сформировался желчный свищ класса b (3 А/В ст. по Clavien–Dindo). Послеоперационной летальности не было. Полный патоморфологический ответ со стороны метастазов в печени составил 4,4 % (TRG1 по Mandard), со стороны первичной опухоли в большинстве случаев регистрировалась TRG 3 – 87 %.

Заключение. Комбинированное лечение больных КРР с метастазами в печень, включающее НАХТ по схеме FOLFOXIRI и таргетную терапию, характеризуется удовлетворительной переносимостью, оказывает выраженное повреждающее действие на опухоль и не влияет на течение послеоперационного периода. Для оценки отдаленных результатов лечения необходимы дальнейшие исследования. 

1. Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2019. 250 с.

2. Kelly M.E., Spolverato G., Lê G.N., Mavros M.N., Doyle F., Pawlik T.M., Winter D.C. Synchronous colorectal liver metastasis: a network meta-analysis review comparing classical, combined, and liver-frst surgical strategies. J Surg Oncol. 2015; 111(3): 341–51. doi: 10.1002/jso.23819.

3. Valdimarsson V.T., Syk I., Lindell G., Sandström P., Isaksson B., Rizell M., Norén A., Ardnor B., Sturesson C. Outcomes of Simultaneous Resections and Classical Strategy for Synchronous Colorectal Liver Metastases in Sweden: A Nationwide Study with Special Reference to Major Liver Resections. World J Surg. 2020; 44(7): 2409–17. doi: 10.1007/s00268-020-05475-5.

4. Добродеев А.Ю., Костромицкий Д.Н., Афанасьев С.Г., Тарасова А.С., Августинович А.В. Современные подходы к хирургическому лечению больных колоректальным раком с метастазами в печени. Анналы хирургической гепатологии. 2022; 27(1): 80–6. doi: 10.16931/1995-5464.2022-1-80-86.

5. Ayez N., Lalmahomed Z.S., Eggermont A.M., Ijzermans J.N., de Jonge J., van Montfort K., Verhoef C. Outcome of microscopic incomplete resection (R1) of colorectal liver metastases in the era of neoadjuvant chemotherapy. Ann Surg Oncol. 2012; 19(5): 1618–27. doi: 10.1245/s10434-011-2114-4.

6. Chow F.C., Chok K.S. Colorectal liver metastases: An update on multidisciplinary approach. World J Hepatol. 2019; 11(2): 150–72. doi: 10.4254/wjh.v11.i2.150.

7. Hurwitz H., Fehrenbacher L., Novotny W., Cartwright T., Hainsworth J., Heim W., Berlin J., Baron A., Griffng S., Holmgren E., Ferrara N., Fyfe G., Rogers B., Ross R., Kabbinavar F. Bevacizumab plus irinotecan, fuorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2004; 350(23): 2335–42. doi: 10.1056/NEJMoa032691.

8. Ardito F., Panettieri E., Vellone M., Ferrucci M., Coppola A., Silvestrini N., Arena V., Adducci E., Capelli G., Vecchio F.M., Giovannini I., Nuzzo G., Giuliante F. The impact of R1 resection for colorectal liver metastases on local recurrence and overall survival in the era of modern chemotherapy: An analysis of 1,428 resection areas. Surgery. 2019; 165(4): 712–20. doi: 10.1016/j.surg.2018.09.005.

9. Falcone A., Ricci S., Brunetti I., Pfanner E., Allegrini G., Barbara C., Crinò L., Benedetti G., Evangelista W., Fanchini L., Cortesi E., Picone V., Vitello S., Chiara S., Granetto C., Porcile G., Fioretto L., Orlandini C., Andreuccetti M., Masi G.; Gruppo Oncologico Nord Ovest. Phase III trial of infusional fuorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fuorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as frst-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol. 2007; 25(13): 1670–6. doi: 10.1200/JCO.2006.09.0928.

10. Cremolini C., Antoniotti C., Rossini D., Lonardi S., Loupakis F., Pietrantonio F., Bordonaro R., Latiano T.P., Tamburini E., Santini D., Passardi A., Marmorino F., Grande R., Aprile G., Zaniboni A., Murgioni S., Granetto C., Buonadonna A., Moretto R., Corallo S., Cordio S., Antonuzzo L., Tomasello G., Masi G., Ronzoni M., Di Donato S., Carlomagno C., Clavarezza M., Ritorto G., Mambrini A., Roselli M., Cupini S., Mammoliti S., Fenocchio E., Corgna E., Zagonel V., Fontanini G., Ugolini C., Boni L., Falcone A.; GONO Foundation Investigators. Upfront FOLFOXIRI plus bevacizumab and reintroduction after progression versus mFOLFOX6 plus bevacizumab followed by FOLFIRI plus bevacizumab in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer (TRIBE2): a multicentre, open-label, phase 3, randomised, controlled trial. Lancet Oncol. 2020; 21(4): 497–507. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30862-9.

11. Raoux L., Maulat C., Mokrane F.Z., Fares N., Suc B., Muscari F. Impact of the strategy for curative treatment of synchronous colorectal cancer liver metastases. J Visc Surg. 2020; 157(4): 289–99. doi: 10.1016/j.jviscsurg.2019.10.007.

12. Чардаров Н.К., Багмет Н.Н., Скипенко О.Г. Билиарные осложнения после резекций печени. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2010; (8): 61–8.

13. Baltatzis M., Chan A.K., Jegatheeswaran S., Mason J.M., Siriwardena A.K. Colorectal cancer with synchronous hepatic metastases: Systematic review of reports comparing synchronous surgery with sequential bowel-frst or liver-frst approaches. Eur J Surg Oncol. 2016; 42(2): 159–65. doi: 10.1016/j.ejso.2015.11.002.

14. Benoist S., Brouquet A., Penna C., Julié C., El Hajjam M., Chagnon S., Mitry E., Rougier P., Nordlinger B. Complete response of colorectal liver metastases after chemotherapy: does it mean cure? J Clin Oncol. 2006; 24(24): 3939–45. doi: 10.1200/JCO.2006.05.8727.

15. Blazer D.G., Kishi Y., Maru D.M., Kopetz S., Chun Y.S., Overman M.J., Fogelman D., Eng C., Chang D.Z., Wang H., Zorzi D., Ribero D., Ellis L.M., Glover K.Y., Wolff R.A., Curley S.A., Abdalla E.K., Vauthey J.N. Pathologic response to preoperative chemotherapy: a new outcome end point after resection of hepatic colorectal metastases. J Clin Oncol. 2008; 26(33): 5344–51. doi: 10.1200/JCO.2008.17.5299.

16. Adam R., Wicherts D.A., de Haas R.J., Aloia T., Lévi F., Paule B., Guettier C., Kunstlinger F., Delvart V., Azoulay D., Castaing D. Complete pathologic response after preoperative chemotherapy for colorectal liver metastases: myth or reality? J Clin Oncol. 2008; 26(10): 1635–41. doi: 10.1200/JCO.2007.13.7471.

17. Ribero D., Wang H., Donadon M., Zorzi D., Thomas M.B., Eng C., Chang D.Z., Curley S.A., Abdalla E.K., Ellis L.M., Vauthey J.N. Bevacizumab improves pathologic response and protects against hepatic injury in patients treated with oxaliplatin-based chemotherapy for colorectal liver metastases. Cancer. 2007; 110(12): 2761–7. doi: 10.1002/cncr.23099.

18. Karoui M., Penna C., Amin-Hashem M., Mitry E., Benoist S., Franc B., Rougier P., Nordlinger B. Infuence of preoperative chemotherapy on the risk of major hepatectomy for colorectal liver metastases. Ann Surg. 2006; 243(1): 1–7. doi: 10.1097/01.sla.0000193603.26265.c3.

19. Nakano H., Oussoultzoglou E., Rosso E., Casnedi S., ChenardNeu M.P., Dufour P., Bachellier P., Jaeck D. Sinusoidal injury increases morbidity after major hepatectomy in patients with colorectal liver metastases receiving preoperative chemotherapy. Ann Surg. 2008; 247(1): 118–24. doi: 10.1097/SLA.0b013e31815774de.

20. Kishi Y., Zorzi D., Contreras C.M., Maru D.M., Kopetz S., Ribero D., Motta M., Ravarino N., Risio M., Curley S.A., Abdalla E.K., Capussotti L., Vauthey J.N. Extended preoperative chemotherapy does not improve pathologic response and increases postoperative liver insufciency after hepatic resection for colorectal liver metastases. Ann Surg Oncol. 2010; 17(11): 2870–6. doi: 10.1245/s10434-010-1166-1.

21. Zendel A., Lahat E., Dreznik Y., Zakai B.B., Eshkenazy R., Ariche A. “Vanishing liver metastases” – A real challenge for liver surgeons. Hepatobiliary Surg Nutr. 2014; 3(5): 295–302. doi: 10.3978/j.issn.2304- 3881.2014.09.13.

22. Kuhlmann K., van Hilst J., Fisher S., Poston G. Management of disappearing colorectal liver metastases. Eur J Surg Oncol. 2016; 42(12): 1798–1805. doi: 10.1016/j.ejso.2016.05.005.

23. Brouquet A., Abdalla E.K., Kopetz S., Garrett C.R., Overman M.J., Eng C., Andreou A., Loyer E.M., Madoff D.C., Curley S.A., Vauthey J.N. High survival rate after two-stage resection of advanced colorectal liver metastases: response-based selection and complete resection defne outcome. J Clin Oncol. 2011; 29(8): 1083–90. doi: 10.1200/JCO.2010.32.6132.