Антитела и анти-антитела, специфичные к эстрадиолу и прогестерону, и пролиферативная активность опухоли у больных раком молочной железы

Цель исследования – выявление взаимосвязей уровней антител, специфичных к эстрадиолу и прогестерону (IgA₁-E2 и IgA₁-Pg), и соответствующих антиидиотипических антител (IgG₂-E2 и IgG₂-Pg) в сыворотке крови у больных раком молочной железы (РМЖ) с содержанием в опухоли Ki67-положительных клеток. Материал и методы. Содержание антител в сыворотке крови больных РМЖ I стадии (n=522) и II –IV стадий (n=578) исследовали с помощью неконкурентного иммуноферментного анализа, используя в качестве адсорбированных антигенов конъюгаты E2 и Pg c белком-носителем и моноклональные антитела против E2 и Pg соответственно. Уровень Ki67 в опухолях исследовали с помощью иммуногистохимического метода. Статистический анализ результатов выполняли, используя программу Statistica 8.0. Результаты. У больных РМЖ I стадии искомых взаимосвязей не выявлено. У больных РМЖ II –IV стадий при совместном повышении уровней IgA₁-E2 и IgA₁-Pg опухоли с высоким содержанием Ki67+ клеток (>20,0 %) встречались чаще, чем у больных с их низкими уровнями (68,8 vs 58,0 %, р=0,02). Напротив, при одновременном повышении уровней IgG₂-E2 и IgG₂-Pg опухоли с Ki67>20,0 % встречались реже, чем у больных с их высокими уровнями (49,6 vs 65,2 %, р=0,002). У больных с одновременно высокими уровнями IgA₁-E2 и IgA₁-Pg в комбинации с одновременно низкими уровнями IgG₂-E2 и IgG₂-Pg опухоли с Ki67>20,0 % обнаруживали в 42,9 % случаев при I стадии и в 77,1 % при II –IV стадиях (p<0,001). У больных РМЖ с обратным соотношением исследуемых антител эта разница практически отсутствовала (46,7 и 48,2 % соответственно, р=0,985). Заключение. Антитела против E2 и Pg синергически стимулируют, а соответствующие антиидиотипические антитела синергически угнетают пролиферативную активность опухоли у больных РМЖ. Иммуноанализ антител и анти-антител к стероидным гормонам рекомендуется для исследования механизмов прогрессирования других гормонозависимых новообразований у человека.

1. Мерабишвили В.М., Семиглазов В.Ф., Комяхов А.В., Семиглазова Т.Ю., Криворотько П.В., Беляев А.М. Состояние онкологической помощи в России: рак молочной железы. Эпидемиология и выживаемость больных. Влияние эпидемии бета-варианта коронавируса SARS-CoV-2 (клинико-популяционное исследование). Опухоли женской репродуктивной системы. 2023; 19(3): 16–24. doi: 10.17650/1994-4098-2023-19-3-16-24.

2. Nielsen T.O., Leung S.C.Y., Rimm D.L., Dodson A., Acs B., Badve S., Denkert C., Ellis M.J., Fineberg S., Flowers M., Kreipe H.H., Laenkholm A.V., Pan H., Penault-Llorca F.M., Polley M.Y., Salgado R., Smith I.E., Sugie T., Bartlett J.M.S., McShane L.M., Dowsett M., Hayes D.F. Assessment of Ki67 in Breast Cancer: Updated Recommendations From the International Ki67 in Breast Cancer Working Group. J Natl Cancer Inst. 2021; 113(7): 808–19. doi: 10.1093/jnci/djaa201.

3. Hacking S.M., Wang Y. Practical Issues of Ki67 Evaluation in Breast Cancer Clinical Practice. J Clin Transl Pathol. 2022; 2(2): 53–6. doi: 10.14218/jctp.2022.00012.

4. Fortunati N., Catalano M.G., Boccuzzi G., Frairia R. Sex Hormone-Binding Globulin (SHBG), estradiol and breast cancer. Mol Cell Endocrinol. 2010; 316(1): 86–92. doi: 10.1016/j.mce.2009.09.012.

5. Dimou N.L., Papadimitriou N., Gill D., Christakoudi S., Murphy N., Gunter M.J., Travis R.C., Key T.J., Fortner R.T., Haycock P.C., Lewis S.J., Muir K., Martin R.M., Tsilidis K.K. Sex hormone binding globulin and risk of breast cancer: a Mendelian randomization study. Int J Epidemiol. 2019; 48(3): 807–16. doi: 10.1093/ije/dyz107.

6. Elsaesser F. Effects of active immunization against oestradiol-17 beta, testosterone or progesterone on receptivity in the female rabbit and evaluation of specificity. J Reprod Fertil. 1980; 58(1): 213–8. doi: 10.1530/jrf.0.0580213.

7. Rosenberg M., Amir D., Folman Y. The effect of active immunization against progesterone on plasma concentrations of total and free progesterone, estradiol-17beta and LH in the cyclic ewe. Theriogenology. 1987; 28(4): 417–26. doi: 10.1016/0093-691x(87)90246-9.

8. Bochskanl R., Thie M., Kirchner C. Active immunization of rabbits against progesterone: increase in hormone levels, and changes in metabolic clearance rates and in genital tract tissues. J Steroid Biochem. 1989; 33(3): 349–55. doi: 10.1016/0022-4731(89)90323-3.

9. Caldwell B.V., Tillson S.A., Esber H., Thorneycroft I.H. Survival of tumours after immunization against oestrogens. Nature. 1971; 231(5298): 118–9. doi: 10.1038/231118a0.

10. Аверьянов А.В., Антонов А.В., Животовский А.С., Костянко М.В., Вафин И.А., Колпинский Г.И. Антитела класса G, специфичные к бензо[а]пирену, эстрадиолу и прогестерону у женщин с колоректальным раком и раком молочной железы. Сибирский онкологический журнал. 2022; 21(5): 52–8. doi: 10.21294/1814-4861-2022-21-5-52-58.

11. Norfleet A.M., Clarke C.H., Gametchu B., Watson C.S. Antibodies to the estrogen receptor-alpha modulate rapid prolactin release from rat pituitary tumor cells through plasma membrane estrogen receptors. FASEB J. 2000; 14(1): 157–65. doi: 10.1096/fasebj.14.1.157.

12. Luconi M., Francavilla F., Porazzi I., Macerola B., Forti G., Baldi E. Human spermatozoa as a model for studying membrane receptors mediating rapid nongenomic effects of progesterone and estrogens. Steroids. 2004; 69(8–9): 553–9. doi: 10.1016/j.steroids.2004.05.013.

13. Modi D.N., Shah C., Puri C.P. Non-genomic membrane progesterone receptors on human spermatozoa. Soc Reprod Fertil Suppl. 2007; 63: 515–29.

14. Schwartz N., Verma A., Bivens C.B., Schwartz Z., Boyan B.D. Rapid steroid hormone actions via membrane receptors. Biochim Biophys Acta. 2016; 1863(9): 2289–98. doi: 10.1016/j.bbamcr.2016.06.004.

15. Borkowski A., Gyling M., Muquardt C., Body J.J., Leslercq G. Estrogen-like activity of a subpopulation of natural antiestrogen receptor autoantibodies in man. Endocrinology. 1991; 128(6): 3283–92. doi: 10.1210/endo-128-6-3283.

16. Tassignon J., Haeseleer F., Borkowski A. Natural antiestrogen receptor autoantibodies in man with estrogenic activity in mammary carcinoma cell culture: study of their mechanism of action; evidence for involvement of estrogen-like epitopes. J Clin Endocrinol Metab. 1997; 82(10): 3464–70. doi: 10.1210/jcem.82.10.4313.

17. Chaudhri R.A., Schwartz N., Elbaradie K., Schwartz Z., Boyan B.D. Role of ERα 36 in membrane-associated signaling by estrogen. Steroids. 2014; 81: 74–80. doi: 10.1016/j.steroids.2013.10.020.

18. Ortona E., Pierdominici M., Berstein L. Autoantibodies to estrogen receptors and their involvement in autoimmune diseases and cancer. J Steroid Biochem Mol Biol. 2014; 144: 260–7. doi: 10.1016/j.jsbmb.2014.07.004.

19. Sömjen D., Amir-Zaltsman Y., Mor G., Gayer B., Lichter S., Barnard G., Kohen F. Anti-idiotypic antibody as an oestrogen mimetic in vivo: stimulation of creatin kinase specific activity in rat animal models. J Endocrinol. 1996; 149(2): 305–12. doi: 10.1677/joe.0.1490305.

20. Sömjen D., Kohen F., Lieberherr M. Nongenomic effects of an anti-idiotypic antibody as an estrogen mimetic in female human and rat osteoblasts. J Cell Biochem. 1997; 65(1): 53–66. doi: 10.1002/(SICI)1097-4644(199704)65:1<53::AID-JCB6>3.0.CO;2-Y.

21. Maselli A., Capoccia S., Pugliese P., Raggi C., Cirulli F., Fabi A., Malorni W., Pierdominici M., Ortona E. Autoantibodies specific to estrogen receptor alpha act as estrogen agonists and their levels correlate with breast cancer cell proliferation. Oncoimmunology. 2015; 5(2). doi: 10.1080/2162402X.2015.1074375.

22. Поленок Е.Г., Гордеева Л.А., Мун С.А., Костянко М.В., Антонов А.В., Вержбицкая Н.Е., Байрамов П.В., Колпинский Г.И., Вафин И.А., Глушков А.Н. Кооперативное участие идиотипических и антиидиотипических антител в стероид-зависимом химическом канцерогенезе. Российский иммунологический журнал. 2023; 26(1): 27–40. doi: 10.46235/1028-7221-1177-COI.

23. Jerne N.K. Idiotypic networks and other preconceived ideas. Immunol Rev. 1984; 79: 5–24. doi: 10.1111/j.1600-065x.1984.tb00484.x.

24. Глушков А.Н., Поленок Е.Г., Мун С.А., Гордеева Л.А., Костянко М.В., Антонов А.В., Вержбицкая Н.Е., Вафин И.А. Индивидуальный иммунологический фенотип и риск рака молочной железы у женщин в постменопаузе. Российский иммунологический журнал. 2019; 13(1): 44–52. doi: 10.31857/S102872210005019-5.

25. Greiner M., Pfeiffer D., Smith R.D. Principles and practical application of the receiver operating characteristic analysis for diagnostic test. Prev Vet Med. 2000; 45(1–2): 23–41. doi: 10.1016/s0167-5877(00)00115-x.

26. Pruthi S., Yang L., Sandhu N.P., Ingle J.N., Beseler C.L., Suman V.J., Cavalieri E.L., Rogan E.G. Evaluation of serum estrogen-DNA adducts as potential biomarkers for breast cancer risk. J. Steroid Biochem. Mol Biol. 2012; 132(1–2): 73–9. doi: 10.1016/j.jsbmb.2012.02.002.

27. Yang L., Zahid M., Liao Y., Rogan E.G., Cavalieri E.L., Davidson N.E., Yager J.D., Visvanathan K., Groopman J.D., Kensler T.W. Reduced formation of depurinating estrogen–DNA adducts by sulforaphane or KEAP1 disruption in human mammary epithelial MCF-10A cells. Carcinogenesis. 2013; 34(11): 2587–92. doi: 10.1093/carcin/bgt246.

28. Yager J.D. Mechanisms of estrogen carcinogenesis: The role of E2/E1–quinone metabolites suggests new approaches to preventive intervention – A review. Steroids. 2015; 99: 56–60. doi: 10.1016/j.steroids.2014.08.006.

29. Alluri P.G., Speers C., Chinnaiyan A.M. Estrogen receptor mutations and their role in breast cancer progression. Breast Cancer Res. 2014; 16(6): 494. doi: 10.1186/s13058-014-0494-7.

30. Harrod A., Lai C.-F., Goldsbrough I., Simmons G.M., Oppermans N., Santos D.B., Győrffy B., Allsopp R.C., Toghill B.J., Balachandran K., Lawson M., Morrow C.J., Surakala M., Carnevalli L.S., Zhang P., Guttery D.S., Shaw J.A., Coombes R.C., Buluwela L., Ali S. Genome engineering for estrogen receptor mutations reveals differential responses to antiestrogens and new prognostic gene signatures for breast cancer. Oncogene. 2022; 41(44): 4905–15. doi: 10.1038/s41388-022-02483-8.

31. Leclercq G. Natural anti-estrogen receptor alpha antibodies able to induce estrogenic responses in breast cancer cells: hypotheses concerning their mechanisms of action and emergence. Int J Mol Sci. 2018; 19(2): 411. doi: 10.3390/ijms19020411.