МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ С ПРИМЕНЕНИЕМ АНТРАЦИКЛИНОВ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Цель исследования – изучение эффективности неоадъювантной химиотерапии антрациклинами в зависимости от наличия делеций и амплификаций различных хромосомных локусов и уровня экспрессии топоизомеразы 2а в опухолевой ткани у больных раком молочной железы. Материал и методы. В исследование включено 46 больных раком молочной железы T2–4N0–3M0 стадии, получивших 2–6 курсов НАХТ по схемам FAC и CAX. Результаты. При оценке зависимости эффекта НАХТ с включением антрациклинов от различных молекулярно-генетических характеристик опухоли получены данные о связи уровня экспрессии Тор2а>5, делеции ABCB1; ABCB3; 18р11.21; 11q22.1 локусов и амплификация 1q24.1-43 с высокой эффективностью предоперационного лечения. Наличие в опухолевой ткани хотя бы одного из указанных маркеров выявлено у 34 больных, из них у 85,3 % в ответ на НАХТ была зарегистрирована регрессия новообразования более 50 % и у 14,7 % наблюдалась стабилизация и прогрессирование заболевания. В опухолевой ткани 12 пациенток отсутствовали все указанные маркеры, при этом предоперационное лечение ни в одном случае не было эффективным. Заключение. Полученные результаты позволяют рассматривать высокий уровень экспрессии Тор2а>5, делецию ABCB1; ABCB3; 18р11.21; 11q22.1 локусов и амплификацию 1q24.1-43 в качестве предсказательных критериев высокой эффективности НАХТ с включением антрациклинов. Наличие хотя бы одного из представленных маркеров позволяет в 85,3 % наблюдений предсказать высокую эффективность предоперационного лечения антрациклинами.

1. Eechoute K., Sparreboom A., Burger H., Franke R.M., Schiavon G., Verweij J., Loos W.J., Wiemer E.A., Mathijssen R.H. Drug transporters and imatinib treatment: implications for clinical practice // Clin. Cancer Res. 2011. Vol. 17 (3). P. 406–415. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2250.

2. Gillet J.P., Gottesman M.M. Overcoming multidrug resistance in cancer: 35 years after the discovery of ABCB1 // Drug Resist Updat. 2012. Vol. 15 (1–2). P. 2–4. doi: 10.1016/j.drup.2012.03.001.

3. Han S., Park K., Shin E., Kim H.J., Kim J.Y., Kim J.Y., Gwak G. Genomic change of chromosome 8 predicts the response to taxane-based neoadjuvant chemotherapy in node-positive breast cancer // Oncol. Reports. 2010. Vol. 24 (1). P. 121–128.

4. Han W., Woo J.H., Yu J.H., Lee M.J., Moon H.G., Kang D., Noh D.Y. Common genetic variants associated with breast cancer in Korean women and differential susceptibility accoding to intrisic subtype // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2011. Vol. 20 (5). P. 793–798. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-10-1282.

5. Kaufmann M., von Minckwitz G., Mamounas E.P., Cameron D., Carey L.A., Cristofanilli M., Denkert C., Eiermann W., Gnant M., Harris J.R., Karn T., Liedtke C., Mauri D., Rouzier R., Ruckhaeberle E., Semiglazov V., Symmans W.F., Tutt A., Pusztai L. Recommendations from an international consensus conference on the current status and future of neoadjuvant systemic therapy in primary breast cancer // Ann. Surg. Oncol. 2012. Vol. 19 (5). P. 1508–1516. doi: 10.1245/s10434-011-2108-2.

6. Kawachi K., Sasaki T., Murakami A., Ishikawa T., Kito A., Ota I., Shimizu D., Nozawa A., Nagashima Y., Machinami R., Aoki I. The topoisomerase II alpha gene status in primary breast cancer is a predictive marker of the response to anthracycline-based neoadjuvant chemotherapy // Pathol. Res. Pract. 2010. Vol. 206 (3). P. 156–162. doi: 10.1016/j.prp.2009.10.009.

7. Konecny G.E., Pauletti C., Untch M., Wang H.-J., Modus V., Kulin W., Thomssen C., Harbeck N., Wang L., Apple S., Janicke F., Slamon D.J. Association between HER2, TOP2A, and response to antracycline-based preoperative chemotherapy in high-risk primary breast cancer // Breast Cancer Res. Treat. 2010. Vol. 120. P. 481–489. doi: 10.1007/s10549-010-0744-z.

8. Litviakov N., Cherdyntseva N., Tsyganov M., Denisov E., Garbukov E., Merzliakova M., Volkomorov V., Vtorushin S., Zavyalova M., Slonimskaya E. Changing the expression vector of multidrug resistance genes is related to neoadjuvant chemotherapy response // Cancer Chemother. Pharmacol. 2013. Vol. 71 (1). P. 153–163. doi: 10.1007/s00280-012-1992-x.

9. Litviakov N.V., Cherdyntseva N.V., Tsyganov N.V., Slonimskaya E.M., Ibragimova M.K., Kazantseva P.V., Kzhyshkowska J., Choinzonov E.L. Deletions of multidrug resistance gene loci in breast cancer leads to the down-regulation of its expression and predict tumor response to neoadjuvant chemotherapy // Oncotarget. 2016. Vol. 7 (7). P. 7829–7841. doi: 10.18632/oncotarget.6953.

10. Miller M., Ottesen R.A., Niland J.C., Kruper L., Chen S.L., Vito C. Tumor response ratio predicts overall survival in breast cancer patients treated with neoadjuvant chemotherapy // Ann. Surg. Oncol. 2014. Vol. 21. P. 3317–3323. doi: 10.1245/s10434-014-3922-0.

11. Miyoshi Y., Kurosumi M., Kurebayashi J., Matsuura N., Takahashi M., Tokunaga E., Egawa C., Masuda N., Kono S., Morimoto K., Kim S.J., Okishiro M., Yanagisawa T., Ueda S., Taguchi T., Tamaki Y., Noguchi S. Predictive factors for anthracycline-based chemotherapy for human breast cancer // Breast Cancer. 2010. Vol. 17 (2). P. 103–109. doi: 10.1007/s12282-009-0152-6.

12. O'Driscoll L., Clynes M. Molecular markers of multiple drug resistance in breast cancer // Chemotherapy. 2006. Vol. 52 (3). P. 125–129.

13. Schinkel A.H., Jonker J.W. Mammalian drug efflux transporters of the ATP binding cassette (ABC) family: an overview // Adv. Drug Deliv. Rev. 2012. Vol. 64. P. 138–153.

14. Symmans W.F., Peintinger F., Hatzis C., Rajan R., Kuerer H., Valero V., Assad L., Poniecka A., Hennessy B., Green M., Buzdar A.U., Singletary S.E., Hortobagyi G.N., Pusztai L. Measurement of residual breast cancer burden to predict survival after neoadjuvant chemotherapy // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25 (28). P. 4414–4422.

15. Szakacs G., Paterson J.K., Ludwig J.A., Booth-Genthe C., Gottesman M.M. Targeting multidrug resistance in cancer // Nat. Rev. Drug Discov. 2006. Vol. 5 (3). P. 219–234.

16. Von Minckwitz D., Untch M., Blohmer J.U., Costa S.D., Eidtmann H., Fasching P.A., Gerber B., Eiermann W., Hilfrich J., Huober J., Jackisch C., Kaufmann M., Konecny C., Denkert C., Nekljudova V., Mehta K., Loibl S. Definition and impact of pathologic complete response on prognosis after neoadjuvant chemotherapy in various intrinsic breast cancer subtypes // J. Clin. Oncol. 2012. Vol. 30 (15). P. 1796–1804. doi:10.1200/JCO.2011.38.8595.

17. Wikman H., Sielaff-Frimpong B., Kropidlowski J., Witzel I., Milde-Langosch K., Sauter G., Westphal M., Lamszus K., Pantel K. Clinical Relevance of Loss of 11p15 in Primary and Metastatic Breast Cancer: Association with Loss of PRKCDBP Expression in Brain Metastases // PLoS ONE. 2012. Vol. 7 (10): e47537. doi: 10.1371/journal.pone.0047537.