HER2-low статус как динамический биомаркер при раке молочной железы: молекулярные и клинические корреляции

Актуальность. Большинство случаев рака молочной железы (РМЖ) имеют HER2-low статус (иммуногистохимическое окрашивание 1+ или 2+ при отрицательном FISH). Прогностическая значимость HER2-low статуса остается спорной, но выявлены его иммуносупрессивная активность и нарушение пути cGAS-STING. Трастузумаб дерукстекан эффективен при HER2-low статусе благодаря иммуномодулирующим свойствам. Разработка новых стратегий таргетной терапии HER2 актуальна для коррекции иммуносупрессивного микроокружения. 
Цель исследования – изучить молекулярные особенности и клиническую значимость HER2-low статуса в зависимости от генетического профиля HER2-негативного РМЖ. 
Материал и методы. В ретроспективное исследование (2022–23 гг.) включено 282 больных наследственным и спорадическим РМЖ. Проведен генетический анализ мутаций генов HRR (НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова), оценены TILs и лечебный патоморфоз. Иммуногистохимия первичной опухоли включала антитела к рецепторам эстрогена, прогестерона, HER2, Ki67, CD8, CD4, CD68, CD163. Статистический анализ выполнен с использованием IBM SPSS Statistics v.22. 
Результаты. Наследственный РМЖ чаще связан с HER2-zero статусом из-за мутаций BRCA1/2 (p<0,001), в то время как мутации других генов HRR связаны с HER2-low статусом (p<0,05). HER2-low статус ассоциирован с люминальным А подтипом, низкой иммунной инфильтрацией (TILs 1 балл), преобладанием макрофагальной реакции (CD68≥67 %) и низким уровнем Т-лимфоцитов (CD4+T-ЛФ<2,5 %, CD8+Т-ЛФ<6 %), что снижает эффективность химиотерапии. При люминальном подтипе HER2-low не влияет на выживаемость без проявлений заболевания (ВБПЗ), но улучшает ВБПЗ у женщин моложе 43 лет. Наличие mBRCA2 ухудшает выживаемость при HER2-zero статусе, а mBRCA1 – при HER2- low статусе ТНРМЖ. HER2-low статус демонстрирует дискордантность между первичной опухолью и метастазами, чаще переходя в HER2-low при люминальном HER2-zero. 
Заключение. HER2-low статус важен как биомаркер при прогрессирующем РМЖ, требующем повторного анализа для расширения возможностей терапии. Необходимы дальнейшая разработка и оптимизация лечебных стратегий РМЖ с учетом молекулярного профиля и микроокружения опухоли.

1. The Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2012; 490(7418): 61–70. doi:10.1038/nature11412.

2. Metzger-Filho O., Tutt A., de Azambuja E., Saini K.S., Viale G., Loi S., Bradbury I., Bliss J.M., Azim H.A.Jr, Ellis P., Di Leo A., Baselga J., Sotiriou C., Piccart-Gebhart M. Dissecting the heterogeneity of triplenegative breast cancer. J Clin Oncol. 2012; 30(15): 1879–87. doi: 10.1200/JCO.2011.38.2010.

3. Tarantino P., Hamilton E., Tolaney S.M., Cortes J., Morganti S., Ferraro E., Marra A., Viale G., Trapani D., Cardoso F., Penault-Llorca F., Viale G., Andrè F., Curigliano G. HER2-Low breast cancer: pathological and clinical landscape. J Clin Oncol. 2020; 38(17): 1951–62. doi: 10.1200/JCO.19.02488.

4. Gampenrieder S.P., Rinnerthaler G., Tinchon C., Petzer A., Balic M., Heibl S., Schmitt C., Zabernigg A.F., Egle D., Sandholzer M., Singer C.F., Roitner F., Hager C., Andel J., Hubalek M., Knauer M., Greil R. Landscape of HER.2-low metastatic breast cancer (MBC): results from the Austrian AGMT_MBC-Registry. Breast Cancer Res. 2021; 23(1): 112. doi: 10.1186/s13058-021-01492-x.

5. Hyman D.M., Piha-Paul S.A., Won H., Rodon J., Saura C., Shapiro G.I., Juric D., Quinn D.I., Moreno V., Doger B., Mayer I.A., Boni V., Calvo E., Loi S., Lockhart A.C., Erinjeri J.P., Scaltriti M., Ulaner G.A., Patel J., Tang J., Beer H., Selcuklu S.D., Hanrahan A.J., Bouvier N., Melcer M., Murali R., Schram A.M., Smyth L.M., Jhaveri K., Li B.T., Drilon A., Harding J.J., Iyer G., Taylor B.S., Berger M.F., Cutler R.E., Xu F., Butaney M., Ebata K., Mattar M., Nassar A., Bohlke A., Park K., Razavi P., Reis-Filho J.S., Hudis C.A., Meric-Bernstam F., Baselga J., Solit D.B. HER kinase inhibition in patients with HER2- and HER3-mutant cancers. Nature. 2018; 554(7691): 189–94. doi: 10.1038/nature25475.

6. Modi S., Park H., Murthy R.K., Iwata H., Tamura K., Tsurutani J., Moreno-Aspitia A., Doi T., Sagara Y., Redfern C., Krop I.E., Lee C., Fujisaki Y., Sugihara M., Zhang L., Shahidi J., Takahashi S. Antitumor Activity and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2- Low-Expressing Advanced Breast Cancer: Results From a Phase Ib Study. J Clin Oncol. 2020; 38(17): 1887–96. doi: 10.1200/JCO.19.02318.

7. Schettini F., Blondeaux E., Molinelli C., Bas R., Kim H.J., Di Meglio A., Bernstein Molho R., Linn S.C., Pogoda K., Carrasco E., Punie K., Agostinetto E., Lopetegui-Lia N., Phillips K.A., Toss A., Rousset-Jablonski C., Acheritogaray M., Ferrari A., Paluch-Shimon S., Fruscio R., Cui W., Wong S.M., Vernieri C., Dieci M.V., Matikas A., Rozenblit M., VillarrealGarza C., De Marchis L., Puglisi F., Vasconcelos de Matos L., Mariño M., Teixeira L., Graffeo R., Rognone A., Chirco A., Antone N., Abdou Y., Marhold M. Božović-Spasojević I., Cortés Salgado A., Carmisciano L., Bruzzone M., Curigliano G., Prat A., Lambertini M. Characterization of HER2-low breast cancer in young women with germline BRCA1/2 pathogenetic variants: Results of a large international retrospective cohort study. Cancer. 2024; 130(16): 2746–62. doi: 10.1002/cncr.35323.

8. Oh K.S., Nam A.R., Bang J.H., Jeong Y., Choo S.Y., Kim H.J., Lee S.I., Kim J.M., Yoon J., Kim T.Y., Oh D.Y. Immunomodulatory effects of trastuzumab deruxtecan through the cGAS-STING pathway in gastric cancer cells. Cell Commun Signal. 2024; 22(1): 518. doi: 10.1186/s12964-024-01893-3.

9. Hyman D.M., Piha-Paul S.A., Won H., Rodon J., Saura C., Shapiro G.I., Juric D., Quinn D.I., Moreno V., Doger B., Mayer I.A., Boni V., Calvo E., Loi S., Lockhart A.C., Erinjeri J.P., Scaltriti M., Ulaner G.A., Patel J., Tang J., Beer H., Selcuklu S.D., Hanrahan A.J., Bouvier N., Melcer M., Murali R., Schram A.M., Smyth L.M., Jhaveri K., Li B.T., Drilon A., Harding J.J., Iyer G., Taylor B.S., Berger M.F., Cutler R.E., Xu F., Butaney M., Ebata K., Mattar M., Nassar A., Bohlke A., Park K., Razavi P., Reis-Filho J.S., Hudis C.A., Meric-Bernstam F., Baselga J., Solit D.B. HER kinase inhibition in patients with HER2- and HER3-mutant cancers. Nature. 2018; 554(7691): 189–94. doi: 10.1038/nature25475.

10. Modi S., Park H., Murthy R.K., Iwata H., Tamura K., Tsurutani J., Moreno-Aspitia A., Doi T., Sagara Y., Redfern C., Krop I.E., Lee C., Fujisaki Y., Sugihara M., Zhang L., Shahidi J., Takahashi S. Antitumor Activity and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Low-Expressing Advanced Breast Cancer: Results From a Phase Ib Study. J Clin Oncol. 2020; 38(17): 1887–96. doi: 10.1200/JCO.19.02318.

11. Mittendorf E.A., Lu B., Melisko M., Price Hiller J., Bondarenko I., Brunt A.M., Sergii G., Petrakova K., Peoples G.E. Efficacy and Safety Analysis of Nelipepimut-S Vaccine to Prevent Breast Cancer Recurrence: A Randomized, Multicenter, Phase III Clinical Trial. Clin Cancer Res. 2019; 25(14): 4248–54. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-2867.

12. Liu J., Wu X., Lin L., Pan H., Wang Y., Li Y., Zhao Y., Wang Z. BpBs, a Novel T-cell Engaging Bispecific Antibody with Biparatopic Her2 Binding, Has Potent Anti-tumor Activities. Mol Ther Oncolytics. 2019; 14: 66–73. doi: 10.1016/j.omto.2019.03.009.

13. Hudis C.A., Barlow W.E., Constantino J.P., Gray R.J., Pritchard K.I., Chapman J.A.W., Sparano J.A., Hunsberger S., Enos R.A., Gelber R.D., Zujewski J.A. Proposal for standardized definitions for efficacy end points in adjuvant breast cancer trials: the STEEP system. J Clin Oncol. 2007; 25(15): 2127–32. doi: 10.1200/JCO.2006.10.3523.

14. Kang S., Kim S.B. HER2-Low Breast Cancer: Now and in the Future. Cancer Res Treat. 2024; 56(3): 700–720. doi: 10.4143/crt.2023.1138.

15. Miglietta F., Griguolo G., Bottosso M., Giarratano T., Lo Mele M., Fassan M., Cacciatore M., Genovesi E., De Bartolo D., Vernaci G., Amato O., Porra F., Conte P., Guarneri V., Dieci M.V. HER2-low-positive breast cancer: evolution from primary tumor to residual disease after neoadjuvant treatment. NPJ Breast Cancer. 2022; 8(1): 66. doi: 10.1038/s41523-022-00434-w.

16. Bo J., Yu B., Bi R., Xu X., Cheng Y., Tu X., Bai Q., Yang W., Shui R. Conversion of ER and HER2 Status After Neoadjuvant Therapy in Chinese Breast Cancer Patients. Clin Breast Cancer. 2023; 23(4): 436–46. doi: 10.1016/j.clbc.2023.03.002.

17. Kang S., Lee S.H., Lee H.J., Jeong H., Jeong J.H., Kim J.E., Ahn J.H., Jung K.H., Gong G., Kim H.H., Lee S, Lee J., Kim S.B. Prognostic implications of HER2 changes after neoadjuvant chemotherapy in patients with HER2-zero and HER2-low breast cancer. Eur J Cancer. 2023; 191: 112956. doi: 10.1016/j.ejca.2023.112956.

18. Ma Y., Zhu M., Zhang J., Lv M., Chen X., Liu Z. Prognostic Value of the Evolution of HER2-Low Expression after Neoadjuvant Chemotherapy. Cancer Res Treat. 2023; 55(4): 1210–21. doi: 10.4143/crt.2022.1633.

19. Almstedt K., Krauthauser L., Kappenberg F., Wagner D.C., Heimes A.S., Battista M.J., Anic K., Krajnak S., Lebrecht A., Schwab R., Brenner W., Weikel W., Rahnenführer J., Hengstler J.G., Roth W., Hasenburg A., Stewen K., Schmidt M. Discordance of HER2-Low between Primary Tumors and Matched Distant Metastases in Breast Cancer. Cancers (Basel). 2023; 15(5): 1413. doi: 10.3390/cancers15051413.

20. Bergeron A., Bertaut A., Beltjens F., Charon-Barra C., Amet A., Jankowski C., Desmoulins I., Ladoire S., Arnould L. Anticipating changes in the HER2 status of breast tumours with disease progression-towards better treatment decisions in the new era of HER2-low breast cancers. Br J Cancer. 2023; 129(1): 122–34. doi: 10.1038/s41416-023-02287-x.

21. Tarantino P., Gandini S., Nicolò E., Trillo P., Giugliano F., Zagami P., Vivanet G., Bellerba F., Trapani D., Marra A., Esposito A., Criscitiello C., Viale G., Curigliano G. Evolution of low HER2 expression between early and advanced-stage breast cancer. Eur J Cancer. 2022; 163: 35–43. doi: 10.1016/j.ejca.2021.12.022.

22. Modi S., Jacot W., Yamashita T., Sohn J., Vidal M., Tokunaga E., Tsurutani J., Ueno N.T., Prat A., Chae Y.S., Lee K.S., Niikura N., Park Y.H., Xu B., Wang X., Gil-Gil M., Li W., Pierga J.Y., Im S.A., Moore H.C.F., Rugo H.S., Yerushalmi R., Zagouri F., Gombos A., Kim S.B., Liu Q., Luo T., Saura C., Schmid P., Sun T., Gambhire D., Yung L., Wang Y., Singh J., Vitazka P., Meinhardt G., Harbeck N., Cameron D.A. DESTINY-Breast04 Trial Investigators. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2- low advanced breast cancer. N Engl J Med. 2022; 387(1): 9–20. doi: 10.1056/NEJMoa2203690.

23. Roy A.M., Kumarasamy V.M., Dhakal A., O’Regan R., Gandhi S. A review of treatment options in HER2-low breast cancer and proposed treatment sequencing algorithm. Cancer. 2023; 129(18): 2773–88. doi: 10.1002/cncr.34904.