Переоценка значимости серологических опухоль-ассоциированных маркеров аденокарциномы легкого с учетом НЕ-4

Белок эпидидимиса человека 4 (НЕ-4), традиционно использующийся вместе с СА125 как сывороточный опухоль-ассоциированный маркер (ОМ) рака яичника, рассматривается сегодня как перспективный диагностический биомаркер при раке легкого.

Цель исследования – сравнение диагностических характеристик НЕ-4 и традиционных ОМ у больных аденокарциномой легкого.

Материал и методы. В сыворотке крови 77 больных с морфологически подтвержденной аденокарциномой легкого и 34 больных с незлокачественными заболеваниями легкого (НЗЛ) исследовано содержание НЕ-4, РЭА, Cyfra 21–1, СА125, СА15–3, SCCА и ProGRP на автоматическом анализаторе CL-1200i («Mindray», Китай). В качестве дискриминационых уровней (ДУ) использовали референсные значения маркеров (верхняя граница 95 % доверительного интервала у здоровых доноров), предоставленные производителем тест-систем. Для НЕ-4 использовали ДУ, зависимые от возраста.

Результаты. В общей группе больных аденокарциномой легкого медианы уровней НЕ-4, РЭА, Cyfra 21–1, СА125 и СА15–3 в сыворотке крови достоверно превосходили соответствующие значения в группе больных НЗЛ, но только для НЕ-4 медиана превышала ДУ. Наибольшая доля случаев со значениями маркеров выше ДУ при аденокарциноме легкого наблюдалась для HE-4 (61,0 %), Cyfra 21–1 (41,6 %) и РЭА (36,4 %). Для НЕ-4, РЭА, Cyfra 21–1 и СА125 установлена достоверная зависимость от стадии заболевания: возрастание уровней маркеров с увеличением местной распространенности опухоли и вовлечение лимфатических узлов. Случаи повышения хотя бы одного маркера из пары НЕ-4 + РЭА при аденокарциноме легкого составили 71,4 %, в паре НЕ-4 + Cyfra 21–1 – 66,2 %, в паре РЭА и Cyfra 21–1 – 57,1 %, а в сочетании НЕ-4 + РЭА + Cyfra 21–1 – 75,3 % (при I стадии – 50,0 %; при II стадии – 72,7 %; при III стадии – 88,5 %; при IV стадии – 100 %). Большинство маркер-негативных случаев, в которых ни один из исследованных ОМ не был повышен, относились к I стадии (13/17, 76,5 %), 3 случая – ко II стадии (17,6 %), 1 случай – к III стадии опухолевого процесса; ни одного маркер-негативного случая не выявлено при IV стадии.

Заключение. НЕ-4 обладает лучшими диагностическими характеристиками в панели из 7 исследованных ОМ. Оценка уровней трех ОМ (НЕ-4, РЭА и Cyfra 21–1) на старте лечения у больных аденокарциномой легкого позволяет выбрать маркеры для последующего мониторинга у большинства больных II–IV стадий и примерно у половины больных с I стадией заболевания.

1. Злокачественные новообразования в России в 2023 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М., 2024. 276 с. ISBN: 978-585502-298-8.

2. Состояние онкологической помощи населению России в 2023 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М., 2024. 262 с. ISBN: 978-5-85502-297-1.

3. Злокачественное новообразование бронхов и легкого: клинические рекомендации (одобрено Минздравом РФ). 2021. [cited 17.09.2025]. URL: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2021/02/rak-legkogo-2021.pdf.

4. Muller M., Hoogendoorn R., Moritz R.J.G., van der Noort V., Lanfermeijer M., Korse C.M., van den Broek D., Ten Hoeve J.J., Baas P., van Rossum H.H., van den Heuvel M.M. Validation of a clinical bloodbased decision aid to guide immunotherapy treatment in patients with non-small cell lung cancer. Tumour Biol. 2021; 43(1): 115–27. doi: 10.3233/TUB-211504.

5. Chen Z., Liu X., Shang X., Qi K., Zhang S. The diagnostic value of the combination of carcinoembryonic antigen, squamous cell carcinoma-related antigen, CYFRA 21-1, neuron-specific enolase, tissue polypeptide antigen, and progastrin-releasing peptide in small cell lung cancer discrimination. Int J Biol Markers. 2021; 36(4): 36–44. doi: 10.1177/17246008211049446.

6. Braicu E.I., Krause C.L., Torsten U., Mecke H., Richter R., Hellmeyer L., Lanowska M., Müller B., Koch E., Boenneß-Zaloum J., Ames K., Chekerov R., Hasenbein K., Zimmermann M., Mangler M., Chen F., Tauber R., Sehouli J. HE4 as a serum biomarker for the diagnosis of pelvic masses: a prospective, multicenter study in 965 patients. BMC Cancer. 2022; 22(1): 831. doi: 10.1186/s12885-022-09887-5.

7. Du Q., Yan C., Wu S.G., Zhang W., Huang C., Yao Y., Wang L., Zhang Q., Liu Q., Guan J., Hou Y., Li Z., Soh A., Beshiri A., Wang Q., Li X., Zheng Y., Wang H. Development and validation of a novel diagnostic nomogram model based on tumor markers for assessing cancer risk of pulmonary lesions: A multicenter study in Chinese population. Cancer Lett. 2018; 420: 236–41. doi: 10.1016/j.canlet.2018.01.079.

8. Wang Y., Wang Z., Ding Y., Sun F., Ding X. The application value of serum HE4 in the diagnosis of lung cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2019; 20(8): 2405–407. doi: 10.31557/APJCP.2019.20.8.2405.

9. Guo L., Song B., Xiao J., Lin H., Chen J., Su X. The prognostic value of biomarkers on detecting non-small cell lung cancer in a Chinese elderly population. Int J Gen Med. 2021; 14: 5279–86. doi: 10.2147/IJGM.S331311.

10. Li J., Li Y., Huo L., Sun R., Liu X., Gu Q., Li A., Han S., Liu H., Li Y., Zhang Y. Detection of serum HE4 levels contributes to the diagnosis of lung cancer. Oncol Lett. 2023; 25(6): 255. doi: 10.3892/ol.2023.13841.

11. Wu L., Chen X., Peng T., Tang E., Bai W., Chen L. Human epididymal protein 4 and its combined detection show good diagnostic value in lung cancer: A retrospective study. Int J Biol Markers. 2024; 39(2): 141–48. doi: 10.1177/03936155241244802.

12. Zhang T., Chu L., Tan W., Ye C., Dong H. Human epididymis protein 4, a novel potential biomarker for diagnostic and prognosis monitoring of lung cancer. Clin Respir J. 2024; 18(5): e13774. doi: 10.1111/crj.13774.

13. Dai C., Zheng Y., Li, Y., Tian T., Wang M., Xu P., Deng Y., Hao Q., Wu Y., Zhai Z., Dai Z., Lyu J. Prognostic values of HE4 expression in patients with cancer: a meta-analysis. Cancer Manag Res. 2018; 10: 4491–500. doi: 10.2147/CMAR.S178345.

14. Zare M.E., Nasir Kansestani A., Wu X., Zhou L., Lu J., Huang J., Wang Y., Ma Y., Gao Y., Zhang J. Serum human epididymis Protein-4 outperforms conventional biomarkers in the early detection of nonsmall cell lung cancer. iScience. 2024; 27(11): 111211. doi: 10.1016/j.isci.2024.111211.

15. la Salvia A., Fanciulli G. Progastrin-releasing peptide as a diagnostic biomarker of pulmonary and non-pulmonary neuroendocrine neoplasms. Endocr Res. 2024; 49(4): 243–50. doi: 10.1080/07435800.2024.2365895.

16. Bolstad N., Øijordsbakken M., Nustad K., Bjerner J. Human epididymis protein 4 reference limits and natural variation in a Nordic reference population. Tumour Biol. 2012; 33(1): 141–48. doi: 10.1007/s13277-011-0256-4.

17. Hertlein L., Stieber P., Kirschenhofer A., Krocker K., Nagel D., Lenhard M., Burges A. Human epididymis protein 4 (HE4) in benign and malignant diseases. Clin Chem Lab Med. 2012; 50(12): 2181–88. doi: 10.1515/cclm-2012-0097.

18. He Y.P., Li L.X., Tang J.X., Yi L., Zhao Y., Zhang H.W., Wu Z.J., Lei H.K., Yu H.Q., Nian W.Q., Gan L. HE4 as a biomarker for diagnosis of lung cancer: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2019; 98(39): e17198. doi: 10.1097/MD.0000000000017198.

19. Choi S.I., Jang M.A., Jeon B.R., Shin H.B., Lee Y.K., Lee Y.W. Clinical usefulness of human epididymis protein 4 in lung cancer. Ann Lab Med. 2017; 37(6): 526–30. doi: 10.3343/alm.2017.37.6.526.

20. Kumbasar U., Dikimen Z.G., Yilmaz Y., Ancin B., Dikimen E., Dogan R. Serum human epididymis protein 4 (HE4) as a diagnostic and follow-up biomarker in patients with non-small cell lung cancer. Int J Hematol Oncol. 2017; 27(3): 137–42. doi: 10.4999/uhod.171830.

21. Li M., Zhang Y., Jiang L., Li Y., Li G., Zhou J., Yang C., Li X., Qu W., Chen Y., Chen Q., Wang S., Xing J., Huang H. New insights into the diagnostic characteristics and clinical application of serum biomarkers for lung cancer, and human epididymis protein 4 as a new biomarkes. Neoplasma. 2022; 69(3): 729–40. doi: 10.4149/neo_2022_220207N144.

22. Huang W., Wu S., Lin Z., Chen P., Wu G. Evaluation of HE4 in the diagnosis and follow up of non-small cell lung cancers. Clin Lab. 2017; 63(3): 461–67. doi: 10.7754/Clin.Lab.2016.160818.

23. Li M., Wang F., Wang X., Zhang C. Diagnostic value of human epididymis protein 4 in malignant pleural effusion in lung cancer. Cancer Biomark. 2019; 26(4): 523–28. doi: 10.3233/CBM-190840.

24. Mo D., He F. Serum Human Epididymis Secretory Protein 4 (HE4) is a Potential Prognostic Biomarker in Non-Small Cell Lung Cancer. Clin Lab. 2018; 64(9): 1421–28. doi: 10.7754/Clin.Lab.2018.180222.

25. Lamy P.J., Plassot C., Pujol J.L. Serum HE4: An independent prognostic factor in non-small cell lung cancer. PloS One. 2015; 10(6): e0128836. doi: 10.1371/journal.pone.0128836.

26. Liu W., Yang J., Chi P.D., Zheng X., Dai S.Q., Chen H., Xu B.L., Liu W.L. Evaluating the clinical significance of serum HE4 levels in lung cancer and pulmonary tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis. 2013; 17(10): 1346–53. doi: 10.5588/ijtld.13.0058.

27. Muley T., He Y., Rolny V., Wehnl B., Escherich A., Warth A., Stolp C., Schneider M.A., Meister M., Herth F.J., Dayyani F. Potential for the bloodbased biomarkers cytokeratin 19 fragment (CYFRA 21-1) and human epididymal protein 4 (HE4) to detect recurrence during monitoring after surgical resection of adenocarcinoma of the lung. Lung Cancer. 2019; 130: 194–200. doi: 10.1016/j.lungcan.2019.02.017.

28. de Kock R., Borne B.V.D., Soud M.Y., Belderbos H., Stege G., de Saegher M., van Dongen-Schrover C., Genet S., Brunsveld L., Scharnhorst V., Deiman B. Circulating biomarkers for monitoring therapy response and detection of disease progression in lung cancer patients. Cancer Treat Res Commun. 2021; 28: 100410. doi: 10.1016/j.ctarc.2021.100410.

29. Zhong H., Qian Y., Fang S., Yang L., Li L., Gu W. HE4 expression in lung cancer, a meta-analysis. Clin Chim Acta. 2017; 470: 109–14. doi: 10.1016/j.cca.2017.05.007.