Проблемы и перспективы использования наноразмерных терапевтических молекулярных композиций в онкологии

Актуальность. Развитие технологий конструирования наноразмерных частиц позволило разработать множество экспериментальных молекулярных композиций, демонстрирующих высокий потенциал для улучшения традиционных подходов в лечении злокачественных новообразований. Вместе с тем, лишь единичные препараты успешно проходят третью фазу клинических исследований и получают одобрение для использования в практической деятельности. Анализ преимуществ и недостатков отдельных наноконструкций, проблемы их широкого медицинского применения, а также тенденции дальнейшего развития этого перспективного направления представляют несомненный интерес как для экспериментальной, так и для клинической онкологии.

Материал и методы. Проанализированы результаты поиска по научным базам данных PubMed, Medline, по научной электронной библиотеке eLibrary.ru, а также в базе данных регистрации клинических исследований https://clinicaltrials.gov по следующим ключевым словам: nanoparticles, nanomaterials, nanomedicines и cancer (наночастицы, наноматериалы и нанолекарства при раке). Для данного обзора литературы подобраны 62 актуальные статьи зарубежных и отечественных авторов, опубликованные за период с 2015 по 2025 г.

Результаты. Преимущества наноразмерных молекулярных композиций во многом обусловлены их способностью к избирательному накоплению в области опухолевого роста, что позволяет обеспечивать целенаправленную доставку противоопухолевых средств и ведет к повышению терапевтической эффективности. Существующие проблемы практического применения данной группы препаратов связаны с обеспечением их стабильности и безопасности, а также с высокой вариабельностью локальных условий микроокружения опухолевых клеток.

Заключение. Перспективные направления разработки наноразмерных препаратов сосредоточены на интеграции различных химических компонентов и адресных молекул-лигандов для контролируемой целевой доставки как таргетных противоопухолевых, так и иммуномодулирующих средств.

1. Fan D., Cao Y., Cao M., Wang Y., Cao Y., Gong T. Nanomedicine in cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2023; 8(1): 293. doi: 10.1038/s41392-023-01536-y.

2. Становая А., Жогла В., Галец-Буй И., Лозникова С., Щербин Д. Наночастицы в терапии злокачественных новообразований. Наука и инновации. 2023; 1(4): 77–83. doi: 10.29235/1818-9857-2023-04-77-83. EDN: SECHOR.

3. Egwu C.O., Aloke C., Onwe K.T., Umoke C.I., Nwafor J., Eyo R.A., Chukwu J.A., Ufebe G.O., Ladokun J., Audu D.T., Agwu A.O., Obasi D.C., Okoro C.O. Nanomaterials in Drug Delivery: Strengths and Opportunities in Medicine. Molecules. 2024; 29(11): 2584. doi: 10.3390/molecules29112584.

4. Sun L., Liu H., Ye Y., Lei Y., Islam R., Tan S., Tong R., Miao Y.B., Cai L. Smart nanoparticles for cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2023; 8(1): 418. doi: 10.1038/s41392-023-01642-x.

5. Gavas S., Quazi S., Karpiński T.M. Nanoparticles for Cancer Therapy: Current Progress and Challenges. Nanoscale Res Lett. 2021; 16(1): 173. doi: 10.1186/s11671-021-03628-6.

6. Yao Y., Zhou Y., Liu L., Xu Y., Chen Q., Wang Y., Wu S., Deng Y., Zhang J., Shao A. Nanoparticle-Based Drug Delivery in Cancer Therapy and Its Role in Overcoming Drug Resistance. Front Mol Biosci. 2020; 7: 193. doi: 10.3389/fmolb.2020.00193.

7. Liu X., Li M., Woo S. Subcellular Drug Distribution: Exploring Organelle-Specific Characteristics for Enhanced Therapeutic Efficacy. Pharmaceutics. 2024; 16(9): 1167. doi: 10.3390/pharmaceutics16091167.

8. Sharifi M., Cho W.C., Ansariesfahani A., Tarharoudi R., Malekisarvar H., Sari S., Bloukh S.H., Edis Z., Amin M., Gleghorn J.P., Hagen T.L.M.T., Falahati M. An Updated Review on EPR-Based Solid Tumor Targeting Nanocarriers for Cancer Treatment. Cancers (Basel). 2022; 14(12): 2868. doi: 10.3390/cancers14122868.

9. Anderson N.M., Simon M.C. The tumor microenvironment. Curr Biol. 2020; 30(16): R921–R925. doi: 10.1016/j.cub.2020.06.081.

10. Tie Y., Tang F., Wei Y.Q., Wei X.W. Immunosuppressive cells in cancer: mechanisms and potential therapeutic targets. J Hematol Oncol. 2022; 15(1): 61. doi: 10.1186/s13045-022-01282-8.

11. Ciepła J., Smolarczyk R. Tumor hypoxia unveiled: insights into microenvironment, detection tools and emerging therapies. Clin Exp Med. 2024; 235. doi: 10.1007/s10238-024-01501-1.

12. Джалилова Д.Ш., Макарова О.В. HIF-опосредованные механизмы взаимосвязи устойчивости к гипоксии и опухолевого роста (обзор). Биохимия. 2021; 86(10): 1403–22. doi: 10.31857/S0320972521100018. EDN: XCYACK.

13. Yan Y., Li H., Yao H., Cheng X. Nanodelivery Systems Delivering Hypoxia-Inducible Factor-1 Alpha Short Interfering RNA and Antisense Oligonucleotide for Cancer Treatment. Front. Nanotechnol. 2022; 4: 932976–93. doi: 10.3389/fnano.2022.932976.

14. Zi Y., Yang K., He J., Wu Z., Liu J., Zhang W. Strategies to enhance drug delivery to solid tumors by harnessing the EPR effects and alternative targeting mechanisms. Adv Drug Deliv Rev. 2022; 188: 114449. doi: 10.1016/j.addr.2022.114449.

15. Ding H., Tan P., Fu S., Tian X., Zhang H., Ma X., Gu, Z., Luo K. Preparation and application of pH-responsivedrug delivery systems. J Control Release. 2022; 348: 206–38. doi: 10.1016/j.jconrel.2022.05.056.

16. Wang X., Zhang H., Chen X., Wu C., Ding K., Sun G., Luo Y., Xiang D. Overcoming tumor microenvironment obstacles: Current approaches for boosting nanodrug delivery. Acta Biomater. 2023; 166: 42–68. doi: 10.1016/j.actbio.2023.05.043.

17. Sharifi M., Cho W.C., Ansariesfahani A., Tarharoudi R., Malekisarvar H., Sari S., Bloukh S.H., Edis Z., Amin M., Gleghorn J.P., Hagen T.L.M.T., Falahati M. An Updated Review on EPR-Based Solid Tumor Targeting Nanocarriers for Cancer Treatment. Cancers (Basel). 2022; 14(12): 2868. doi: 10.3390/cancers14122868.

18. Gholami A., Mohkam M., Soleimanian S., Sadraeian M., Lauto A. Bacterial nanotechnology as a paradigm in targeted cancer therapeutic delivery and immunotherapy. Microsyst Nanoeng. 2024; 10: 113. doi: 10.1038/s41378-024-00743-z.

19. Dutta B., Barick K.C., Hassan P.A. Recent advances in active targeting of nanomaterials for anticancer drug delivery. Adv Colloid Interface Sci. 2021; 296: 102509. doi: 10.1016/j.cis.2021.102509.

20. Акентьева Н.П., Топунов А.Ф. Роль пептидов в тераностике онкологических заболеваний: монография. М., 2021. 172 с. ISBN: 978-5-907366-48-0. EDN: HLNAQM.

21. Beach M.A., Nayanathara U., Gao Y., Zhang C., Xiong Y., Wang Y., Such G.K. Polymeric Nanoparticles for Drug Delivery. Chem Rev. 2024; 124(9): 5505–616. doi: 10.1021/acs.chemrev.3c00705.

22. Dilliard S.A., Cheng Q., Siegwart D.J. On the mechanism of tissue-specific mRNA delivery by selective organ targeting nanoparticles. Proc Natl Acad Sci USA. 2021; 118(52): e2109256118. doi: 10.1073/ pnas.2109256118.

23. Liu C., Zhang L., Zhu W., Guo R., Sun H., Chen X., Deng N. Barriers and Strategies of Cationic Liposomes for Cancer Gene Therapy. Mol Ther Methods Clin Dev. 2020; 18: 751–64. doi: 10.1016/j.omtm.2020.07.015.

24. Zhang D., Wang G., Yu X., Wei T., Farbiak L., Johnson L.T., Taylor A.M., Xu J., Hong Y., Zhu H., Siegwart D.J. Enhancing CRISPR/ Cas gene editing through modulating cellular mechanical properties for cancer therapy. Nat Nanotechnol. 2022; 17(7): 777–87. doi: 10.1038/s41565-022-01122-3.

25. Rao L., Zhao S.K., Wen C., Tian R., Lin L., Cai B., Sun Y., Kang F., Yang Z., He L., Mu J., Meng Q.F., Yao G., Xie N., Chen X. Activating Macrophage-Mediated Cancer Immunotherapy by Genetically Edited Nanoparticles. Adv Mater. 2020; 32(47): e2004853. doi: 10.1002/adma.202004853.

26. Wang D., Dong H., Li M., Cao Y., Yang F., Zhang K., Dai W., Wang C., Zhang X. Erythrocyte-Cancer Hybrid Membrane Camouflaged Hollow Copper Sulfide Nanoparticles for Prolonged Circulation Life and Homotypic-Targeting Photothermal/Chemotherapy of Melanoma. ACS Nano. 2018; 12(6): 5241–52. doi: 10.1021/acsnano.7b08355.

27. Li S., Lu Z., Wu S., Chu T., Li B., Qi F., Zhao Y., Nie G. The dynamic role of platelets in cancer progression and their therapeutic implications. Nat Rev Cancer. 2024; 24(1): 72–87. doi: 10.1038/s41568-023-00639-6.

28. Li X., Hu L., Tan C., Wang X., Ran Q., Chen L., Li Z. Plateletpromoting drug delivery efficiency for inhibition of tumor growth, metastasis, and recurrence. Front Oncol. 2022; 12: 983874. doi: 10.3389/fonc.2022.983874.

29. Huang H., Wang X., Gao Z., Bao H., Yuan X., Chen C., Xia D., Wang X. A Platelet-Powered Drug Delivery System for Enhancing Chemotherapy Efficacy for Liver Cancer Using the Trojan Horse Strategy. Pharmaceutics. 2024; 16(7): 905. doi: 10.3390/pharmaceutics16070905.

30. Tian J., Gao M., Zhu J., Xu H., Ji H., Xia D., Wang X. Platelets camouflaged nanovehicle improved bladder cancer immunotherapy by triggering pyroptosis. Theranostics. 2024; 14(17): 6692–707. doi: 10.7150/ thno.99040.

31. Wang J., Zhu M., Nie G. Biomembrane-based nanostructures for cancer targeting and therapy: From synthetic liposomes to natural biomembranes and membrane-vesicles. Adv Drug Deliv Rev. 2021; 178: 113974. doi: 10.1016/j.addr.2021.113974.

32. Zocchi M.R., Tosetti F., Benelli R., Poggi A. Cancer Nanomedicine Special Issue Review Anticancer Drug Delivery with Nanoparticles: Extracellular Vesicles or Synthetic Nanobeads as Therapeutic Tools for Conventional Treatment or Immunotherapy. Cancers (Basel). 2020; 12(7): 1886. doi: 10.3390/cancers12071886.

33. Yong T., Zhang X., Bie N., Zhang H., Zhang X., Li F., Hakeem A., Hu J., Gan L., Santos H.A., Yang X. Tumor exosome-based nanoparticles are efficient drug carriers for chemotherapy. Nat Commun. 2019; 10(1): 3838. doi: 10.1038/s41467-019-11718-4.

34. Qu N., Song K., Ji Y., Liu M., Chen L., Lee R.J., Teng L. Albumin Nanoparticle-Based Drug Delivery Systems. Int J Nanomedicine. 2024; 19: 6945–80. doi: 10.2147/IJN.S467876.

35. Delfi M., Sartorius R., Ashrafizadeh M., Sharifi E., Zhang Y., de Berardinis P., Zarrabi A., Varma R.S., Tay F.R., Smith B.R., Makvandi P. Self-assembled peptide and protein nanostructures for anti-cancer therapy: Targeted delivery, stimuli-responsive devices and immunotherapy. Nano Today. 2021; 38: 101119. doi: 10.1016/j.nantod.2021.101119.

36. Hong F., Zhang F., Liu Y., Yan H. DNA Origami: Scaffolds for Creating Higher Order Structures. Chem Rev. 2017; 117(20): 12584–640. doi: 10.1021/acs.chemrev.6b00825.

37. Fan Q., Li Z., Yin J., Xie M., Cui M., Fan C., Wang L., Chao J. Inhalable pH-responsive DNA tetrahedron nanoplatform for boosting anti-tumor immune responses against metastatic lung cancer. Biomaterials. 2023; 301: 122283. doi: 10.1016/j.biomaterials.2023.122283.

38. Zhang T., Tian T., Zhou R., Li S., Ma W., Zhang Y., Liu N., Shi S., Li Q., Xie X., Ge Y., Liu M., Zhang Q., Lin S., Cai X., Lin Y. Design, fabrication and applications of tetrahedral DNA nanostructure-based multifunctional complexes in drug delivery and biomedical treatment. Nat Protoc. 2020; 15(8): 2728–57. doi: 10.1038/s41596-020-0355-z.

39. Hheidari A., Mohammadi J., Ghodousi M., Mahmoodi M., Ebrahimi S., Pishbin E., Rahdar A. Metal-based nanoparticle in cancer treatment: lessons learned and challenges. Front Bioeng Biotechnol. 2024; 12: 1436297. doi: 10.3389/fbioe.2024.1436297.

40. Гуляев Ю.В., Таранов И.В., Хомутов Г.Б., Кокшаров Ю.А. Магнитные наночастицы оксидов железа в медицинской радиоэлектронике. Журнал радиоэлектроники. 2023; 12. doi: 10.30898/1684-1719.2023.12.6. EDN: EQVDUB.

41. Li Y., Zhang P., Tang W., McHugh K.J., Kershaw S.V., Jiao M., Huang X., Kalytchuk S., Perkinson C.F., Yue S., Qiao Y., Zhu L., Jing L., Gao M., Han B. Bright, Magnetic NIR-II Quantum Dot Probe for Sensitive Dual-Modality Imaging and Intensive Combination Therapy of Cancer. ACS Nano. 2022; 16(5): 8076–94. doi: 10.1021/acsnano.2c01153.

42. Li Y., Zhou J., Wang L., Xie Z. Endogenous Hydrogen Sulfide-Triggered MOF-Based Nanoenzyme for Synergic Cancer Therapy. ACS Appl Mater Interfaces. 2020; 12(27): 30213–20. doi: 10.1021/acsami.0c08659.

43. Xiao W., Zhao L., Sun Y., Yang X., Fu Q. Stimuli-Responsive Nanoradiosensitizers for Enhanced Cancer Radiotherapy. Small Methods. 2024; 8(1): e2301131. doi: 10.1002/smtd.202301131.

44. Bonvalot S., Rutkowski P.L., Thariat J., Carrere S., Ducassou A., Sunyach M.P., Agoston P., Hong A., Mervoyer A., Rastrelli M., Moreno V., Li R.K., Tiangco B., Herraez A.C., Gronchi A., Mangel L., Sy-Ortin T., Hohenberger P., de Baère T., Le Cesne A., Helfre S., Saada-Bouzid E., Borkowska A., Anghel R., Co A., Gebhart M., Kantor G., Montero A., Loong H.H., Vergés R., Lapeire L., Dema S., Kacso G., Austen L., Moureau-Zabotto L., Servois V., Wardelmann E., Terrier P., Lazar A.J., Bovée J.V.M.G., Le Péchoux C., Papai Z. NBTXR3, afirst-in-class radioenhancer hafnium oxide nanoparticle, plus radiotherapy versus radiotherapy alone in patients with locally advanced soft-tissue sarcoma (Act.In.Sarc): amulticentre, phase 2-3, randomised, controlled trial. Lancet Oncol. 2019. 20; 8: 1148–59. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30326-2.

45. Gong L., Zhang Y., Zhao J., Zhang Y., Tu K., Jiao L., Xu Q., Zhang M., Han S. All-In-One Biomimetic Nanoplatform Based on Hollow Polydopamine Nanoparticles for Synergistically Enhanced Radiotherapy of Colon Cancer. Small. 2022; 18(41): e2205198. doi: 10.1002/smll.202205198.

46. Feng L., Chen M., Li R., Zhou L., Wang C., Ye P., Hu X., Yang J., Sun Y., Zhu Z., Fang K., Chai K., Shi S., Dong C. Biodegradable oxygenproducing manganese-chelated metal organic frameworks for tumortargeted synergistic chemo/photothermal/ photodynamic therapy. Acta Biomater. 2022; 138: 463–77. doi: 10.1016/j.actbio.2021.10.032.

47. van Keulen S., Hom M., White H., Rosenthal E.L., Baik F.M. The Evolution of Fluorescence-Guided Surgery. Mol Imaging Biol. 2023; 25(1): 36–45. doi: 10.1007/s11307-022-01772-8.

48. Mainini F., Eccles M.R. Lipid and Polymer-Based Nanoparticle siRNA Delivery Systems for Cancer Therapy. Molecules. 2020; 25(11): 2692. doi: 10.3390/molecules25112692.

49. Liu Y., Wen Y., Chen X., Zhu X., Yu Q., Gong Y., Yuan G., Liu J., Qin X. Inflammation-responsive functional Ru nanoparticles combining a tumor-associated macrophage repolarization strategy with phototherapy for colorectal cancer therapy. J Mater Chem B. 2019; 7(40): 6210–23. doi: 10.1039/c9tb01613a.

50. Sato K., Sato N., Xu B., Nakamura Y., Nagaya T., Choyke P.L., Hasegawa Y., Kobayashi H. Spatially selective depletion of tumor-associated regulatory T cells with near-infrared photoimmunotherapy. Sci Transl Med. 2016; 8(352): 352ra110. doi: 10.1126/scitranslmed.aaf6843.

51. Liu T., Yao W., Sun W., Yuan Y., Liu C., Liu X., Wang X., Jiang H. Components, Formulations, Deliveries, and Combinations of Tumor Vaccines. ACS Nano. 2024; 18(29): 18801–33. doi: 10.1021/acsnano.4c05065.

52. Laureano R.S., Sprooten J., Vanmeerbeerk I., Borras D.M., Govaerts J., Naulaerts S., Berneman Z.N., Beuselinck B., Bol K.F., Borst J., Coosemans A., Datsi A., Fučíková J., Kinget L., Neyns B., Schreibelt G., Smits E., Sorg R.V., Spisek R., Thielemans K., Tuyaerts S., de Vleeschouwer S., de Vries I.J.M., Xiao Y., Garg A.D. Trial watch: Dendritic cell (DC)-based immunotherapy for cancer. Oncoimmunology. 2022; 11(1): 2096363. doi: 10.1080/2162402X.2022.2096363.

53. Besse B., Felip E., Garcia Campelo R., Cobo M., Mascaux C., Madroszyk A., Cappuzzo F., Hilgers W., Romano G., Denis F., Viteri S., Debieuvre D., Galetta D., Baldini E., Razaq M., Robinet G., Maio M., Delmonte A., Roch B., Masson P., Schuette W., Zer A., Remon J., Costantini D., Vasseur B., Dziadziuszko R., Giaccone G. ATALANTE-1 study group. Randomized open-label controlled study of cancer vaccine OSE2101 versus chemotherapy in HLA-A2-positive patients with advanced non-small-cell lung cancer with resistance to immunotherapy: ATALANTE-1. Ann Oncol. 2023; 34(10): 920–33. doi: 10.1016/j.annonc.2023.07.006.

54. Ding Z., Li Q., Zhang R., Xie L., Shu Y., Gao S., Wang P., Su X., Qin Y., Wang Y., Fang J., Zhu Z., Xia X., Wei G., Wang H., Qian H., Guo X., Gao Z., Wang Y., Wei Y., Xu Q., Xu H., Yang L. Personalized neoantigen pulsed dendritic cell vaccine for advanced lung cancer. Signal Transduct Target Ther. 2021; 6(1): 26. doi: 10.1038/s41392-020-00448-5.

55. Sun H., Zhang Y., Wang G., Yang W., Xu Y. mRNA-Based Therapeutics in Cancer Treatment. Pharmaceutics. 2023; 15(2): 622. doi: 10.3390/ pharmaceutics15020622.

56. Старостина Е.В., Низоленко Л.Ф., Карпенко Л.И., Ильичев А.A. Противораковые мРНК-вакцины на основе неоантигенов. Сибирский онкологический журнал. 2024; 23(6): 149–58. doi: 10.21294/1814-4861-2024-23-6-149-158. EDN: YKGUBZ.

57. Aikins M.E., Xu C., Moon J.J. Engineered Nanoparticles for Cancer Vaccination and Immunotherapy. Acc Chem Res. 2020; 53(10): 2094–2105. doi: 10.1021/acs.accounts.0c00456.

58. Palmer C.D., Rappaport A.R., Davis M.J., Hart M.G., Scallan C.D., Hong S.J., Gitlin L., Kraemer L.D., Kounlavouth S., Yang A., Smith L., Schenk D., Skoberne M., Taquechel K., Marrali M., Jaroslavsky J.R., Nganje C.N., Maloney E., Zhou R., Navarro-Gomez D., Greene A.C., Grotenbreg G., Greer R., Blair W., Cao M.D., Chan S., Bae K., Spira A.I., Roychowdhury S., Carbone D.P., Henick B.S., Drake C.G., Solomon B.J., Ahn D.H., Mahipal A., Maron S.B., Johnson B., Rousseau R., Yelensky R,. Liao C.Y., Catenacci D.V.T., Allen A., Ferguson A.R., Jooss K. Individualized, heterologous chimpanzee adenovirus and self-amplifying mRNA neoantigen vaccine for advanced metastatic solid tumors: phase 1 trial interim results. Nat Med. 2022; 28(8): 1619–29. doi: 10.1038/s41591022-01937-6.

59. Li H., Peng K., Yang K., Ma W., Qi S., Yu X., He J., Lin X., Yu G. Circular RNA cancer vaccines drive immunity in hard-to-treat malignancies. Theranostics. 2022; 12(14): 6422–36. doi: 10.7150/thno.77350.

60. Tockary T.A., Abbasi S., Matsui-Masai M., Hayashi A., Yoshinaga N., Boonstra E., Wang Z., Fukushima S., Kataoka K., Uchida S. Comb-structured mRNA vaccine tethered with short double-stranded RNA adjuvants maximizes cellular immunity for cancer treatment. Proc Natl Acad Sci USA. 2023; 120(29): e2214320120. doi: 10.1073/pnas.2214320120.

61. Rojas L.A., Sethna Z., Soares K.C., Olcese C., Pang N., Patterson E., Lihm J., Ceglia N., Guasp P., Chu A., Yu R., Chandra A.K., Waters T., Ruan J., Amisaki M., Zebboudj A., Odgerel Z., Payne G., Derhovanessian E., Müller F., Rhee I., Yadav M., Dobrin A., Sadelain M., Łuksza M., Cohen N., Tang L., Basturk O., Gönen M., Katz S., Do R.K., Epstein A.S., Momtaz P., Park W., Sugarman R., Varghese A.M., Won E., Desai A., Wei A.C., D’Angelica M.I., Kingham T.P., Mellman I., Merghoub T., Wolchok J.D., Sahin U., Türeci Ö., Greenbaum B.D., Jarnagin W.R., Drebin J., O’Reilly E.M., Balachandran V.P. Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer. Nature. 2023; 618(7963): 144–50. doi: 10.1038/s41586-023-06063-y.

62. Weber J.S., Carlino M.S., Khattak A., Meniawy T., Ansstas G., Taylor M.H., Kim K.B., McKean M., Long G.V., Sullivan R.J., Faries M., Tran T.T., Cowey C.L, Pecora A., Shaheen M., Segar J., Medina T., Atkinson V., Gibney G.T., Luke J.J., Thomas S., Buchbinder E.I., Healy J.A., Huang M., Morrissey M., Feldman I., Sehgal V., Robert-Tissot C., Hou P., Zhu L., Brown M., Aanur P., Meehan R.S., Zaks T. Individualised neoantigen therapy mRNA-4157 (V940) plus pembrolizumab versus pembrolizumab monotherapy in resected melanoma (KEYNOTE-942): a randomised, phase 2b study. Lancet. 2024; 403(10427): 632–44. doi: 10.1016/S01406736(23)02268-7.