Трополон и его производные: структура, синтез, применение в медицине (обзор)

Актуальность. Трополоны и его производные принадлежат к семейству природных продуктов, содержащих трополоноидный мотив (уникальный циклогепта-2,4,6-триеноновый фрагмент), который представляет собой семичленное небензоидное ароматическое кольцо. С развитием органической химии было открыто и синтезировано большое количество новых соединений трополонового ряда. За последние 10 лет было опубликовано свыше 350 исследований, в которых использовались данные вещества.

Цель исследования – обобщение опубликованных данных о структуре, методах синтеза и применении в разных областях медицины соединений трополонового ряда.

Материал и методы. Проведен поиск литературы с использованием баз данных PubMed, eLibrary и Google Scholar по ключевым словам «tropolones», «chemical structure of tropolones», «synthesis of tropolones», «biological activity of tropolones». Из отобранных для изучения 535 источников литературы подробно было проанализировано 39 публикаций. В представленном обзоре рассматриваются результаты исследований за период с 1936 по 2024 г.

Результаты. Рассматриваются структура широко распространенных трополонов и вопрос о химическом синтезе трополонов различными методами из шестии семичленных углеродных колец посредством реакций циклизации и циклоприсоединения, а также получение новых соединений при помощи конденсации трополона с другими функциональными группами. Результаты современных исследований, выполненных на культурах опухолевых клеток, различных видах бактерий и лабораторных животных, демонстрируют, что представители соединений трополонового ряда обладают широким спектром биологических эффектов, что делает их перспективными ведущими молекулами для разработки различных лекарственных средств. Трополоны проявляют свои свойства преимущественно посредством координации катионов в активных центрах металлоферментов. Авторы в своих работах предлагают различные пути и мишени их действия.

Заключение. Трополоны обладают широким спектром биологической активности, включая противовирусную, противомикробную и противоопухолевую. Исследование зависимости «структура – активность» и накопление информации о химико-физических свойствах полученных веществ привели к разработке более эффективных методов синтеза и получению соединений трополонового ряда с улучшенной эффективностью и селективностью, что подтверждается в исследованиях как in vitro, так и in vivo. Однако точные механизм(ы) действия трополонов остаются неизвестными, поэтому требуются дальнейшие исследования в этом направлении.

1. Pinjari R.R., Siddiqui A., Ahmed N.A. Concepts of alkaloids from natural sources. Newcastle upon Tyne: Cambridge Scholars Publishing, 2024: 146.

2. Dewar M.J.S. Structure of stipitatic acid. Nature. 1945; 155(3924): 50–51. doi: 10.1038/155050b0.

3. Ahluwalia V.K., Aggarwal R. Tropones and tropolones. 2023. 195–98. (Alicyclic Chemistry. 2th ed. Cham: Springer). doi: 10.1007/9783-031-36068-8_13.

4. Pal D., Lal P. Tropolones and Thailandepsin B as lead-like natural compounds in the development of potent and selective histone deacetylase inhibitors. Current Drug Targets. 2023; 24(9): 698–717. doi: 10.2174/1389450124666230707144251.

5. Кит О.И., Жукова Г.В., Толкачев О.Н., Сидельников Н.И., Фадеев Н.Б., Лукбанова Е.А., Шихлярова А.И. Противоопухолевые факторы природного происхождения и некоторые подходы к разработке эффективных схем фитотерапии в онкологии (обзор литературы с включением результатов собственных исследований). Вопросы онкологии. 2022; 68(5): 527–38. doi: 10.37469/0507-3758-2022-68-5-527-538. EDN: BTTJTN.

6. Nozoe T. Über die farbstoffe im holzteile des “hinokl”-baumes. i. hinokitin und hinokitiol (Vorläufige Mitteilung). Bulletin of the Chemical Society of Japan. 1936; 11(3): 295–98. doi: 10.1246/bcsj.11.295.

7. Hongjie L.I.A.N.G., Siyu L.I. Research overview of secondary metabolite hinokitiol from plant. Chinese Journal of Pesticide Science. 2023; 25(4): 779–87. doi: 10.16801/j.issn.1008-7303.2023.0045.

8. Sardana K., Sinha S., Sachdeva S. Colchicine in dermatology: Rediscovering an old drug with novel uses. Indian Dermatol Online J. 2020; 11(5): 693–700. doi: 10.4103/idoj.IDOJ_475_20.

9. Mitev V. Colchicine-the divine medicine against COVID-19. J Pers Med. 2024; 14(7): 756. doi: 10.3390/jpm14070756.

10. Халецкий А.М. Фармацевтическая химия. Л., Медицина. 1966. 763 с.

11. Schiavone D.V., Kapkayeva D.M., Li Q., Woodson M.E., Gazquez Casals A., Morrison L.A. Tavis J.E., Murelli R.P. Synthesis of polyoxygenated tropolones and their antiviral activity against hepatitis B virus and herpes simplex virus‐1. Chemistry. 2022; 28(10): e202104112. doi: 10.1002/chem.202104112.

12. Liu N., Song W., Schienebeck C.M., Zhang M., Tang W. Synthesis of naturally occurring tropones and tropolones. Tetrahedron. 2014; 70(49): 9281–305. doi: 10.1016/j.tet.2014.07.065.

13. Guo H., Roman D., Beemelmanns C. Tropolone natural products. Natural Product Reports. 2019; 36(8): 1137–55. doi: 10.1039/c8np00078f.

14. Cook J.W., Dickson G.T., Jack J., Loudon J.D., McKeown J., MacMillan J., Williamson W.F. 30. Colchicine and related compounds. Part IX. Journal of the Chemical Society (Resumed). 1950; 139–47. doi: 10.1039/jr9500000139.

15. Doering W.V.E., Knox L.H. Synthesis of tropolone. Journal of the American Chemical Society. 1950; 72(5): 2305–306. doi: 10.1021/ja01161a533.

16. Coşkun A., Güney M., Daştan A., Balci M. Oxidation of some alkoxy-cycloheptatriene derivatives: unusual formation of furan and furanoids from cycloheptatrienes. Tetrahedron. 2007; 63(23): 4944–50. doi: 10.1016/j.tet.2007.03.145.

17. Meck C., Mohd N., Murelli R.P. An oxidopyrylium cyclization/ ring-opening route to polysubstituted α-hydroxytropolones. Organic Letters. 2012; 14(23): 5988–91. doi: 10.1021/ol302892g.

18. Pradhan P., Das I., Debnath S., Parveen S., Das T. Synthesis of substituted tropones and advancement for the construction of structurally significant skeletons. Chemistry Select. 2022; 7(23): e202200440. doi: 10.1002/slct.202200440.

19. Gusakov E.A., Sayapin Y.A., Vetrova E.V., Lukbanova E.A., Alilueva E.V., Kolodina A.A., Tkachev V.V., Tupaeva I.O., Lisovin A.V., Steglenko D.V., Krasnikova T.A., Nikogosov M.V., Goncharova A.S., Metelitsa A.V., Aldoshin S.M., Minkin V.I. Synthesis, molecular structure and biological activity of novel bis-1, 3-tropolones based on 4-chloro-2, 7-dimethyl-1, 8-naphthyridine. Mendeleev Communications. 2024; 34(3): 357–61. doi: 10.1016/j.mencom.2024.04.015.

20. Mark M. The international problem of HIV/AIDS in the modern world: a comprehensive review of political, economic, and social impacts. Res Output J Public Health Med. 2024; 42: 47–52. doi: 10.59298/ROJPHM/2024/414752.

21. Wei F., da Silva-Júnior E.F., Liu X., Zhan P. HIV-1 and HBV RNase H as metal-chelating inhibitors: discovery and medicinal chemistry strategies. 2021. P. 585–602. (Shamim I., Ahmad, Ed. Human Viruses: Diseases, Treatments and Vaccines; Wollaton, Nottingham. Springer. 2021. 745 p. doi: 10.1007/978-3-030-71165-8. ISBN: 978-3-030-71164-1.

22. World Health Organization. Hepatitis B. [Internet]. [cited 08.01.2025]. URL: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ hepatitis-b.

23. Woodson M.E., Mottaleb M.A., Murelli R.P., Tavis J.E. In vitro evaluation of tropolone absorption, metabolism, and clearance. Antiviral Res. 2023; 220: 105762. doi: 10.1016/j.antiviral.2023.105762.

24. World Health Organization. Herpes simplex virus. [Internet]. [cited 08.01.2025]. URL: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/herpes-simplex-virus.

25. Cao K., Zhang Y., Yao Q., Peng Y., Pan Q., Jiao Q., Ren K., Sun F., Zhang Q., Guo R., Zhang J., Chen T. Hypericin blocks the function of HSV-1 alkaline nuclease and suppresses viral replication. J Ethnopharmacol. 2022; 296: 115524. doi: 10.1016/j.jep.2022.115524.

26. Wan J., Wang M., Cheng A., Zhang W., Yang Q., Tian B., Ou X., Sun D., He Y., Zhao X., Wu Y., Zhang S., Huang J., Wu Z., Yu Y., Zhang L., Zhu D., Liu M., Chen S., Jia R. Multiple functions of the herpesvirus UL14 gene product in viral infection. Front Microbiol. 2024; 15: 1483022. doi: 10.3389/fmicb.2024.1483022.

27. Cao F., Orth C., Donlin M.J., Adegboyega P., Meyers M.J., Murelli R.P., Elagawany M., Elgendy B., Tavis J.E. Synthesis and evaluation of troponoids as a new class of antibiotics. ACS Omega. 2018; 3(11): 15125–33. doi: 10.1021/acsomega.8b01754.

28. Nakano K., Chigira T., Miyafusa T., Nagatoishi S., Caaveiro J.M., Tsumoto K. Discovery and characterization of natural tropolones as inhibitors of the antibacterial target CapF from Staphylococcus aureus. Sci Rep. 2015; 5(1): 15337. doi: 10.1038/srep15337.

29. Le C.Y., Ye Y.J., Xu J., Li L., Feng X.Q., Chen N.P., Zhu B.Q., Ding Z.S., Qian C.D. Hinokitiol selectively enhances the antibacterial activity of tetracyclines against Staphylococcus aureus. MicrobiolSpectr. 2023; 11(2): e03205-22. doi: 10.1128/spectrum.03205-22.

30. Siegel R.L., Miller K.D., Wagle N.S., Jemal A. Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin. 2023; 73(1): 17–48. doi: 10.3322/caac.21763.

31. Liu B., Zhou H., Tan L., Siu K.T.H., Guan X.Y. Exploring treatment options in cancer: tumor treatment strategies. Signal Transduct Target Ther. 2024; 9(1): 175. doi: 10.1038/s41392-024-01856-7.

32. Турсунова Н.В., Чурин Б.В., Клинникова М.Г. Противоопухолевая активность соединений природного происхождения. Современные проблемы науки и образования. 2018; (5): 201. doi: 10.17513/spno.28056. EDN: YMRMKL.

33. Haney S.L., Feng D., Kollala S.S., Chhonker Y.S., Varney M.L., Williams J.T., Ford J.B., Murry D.J., Holstein S.A. Investigation of the activity of a novel tropolone in osteosarcoma. Drug Develop Res. 2024; 85(1): e22129. doi: 10.1002/ddr.22129.

34. Chiang Y.F., Huang K.C., Chen H.Y., Hamdy N.M., Huang T.C., Chang H.Y., Shieh T.M., Huang Y.J., Hsia S.M. Hinokitiol inhibits breast cancer cells in vitro stemness-progression and self-renewal with apoptosis and autophagy modulation via the CD44/Nanog/SOX2/Oct4 pathway. Int J Mol Sci. 2024; 25(7): 3904. doi: 10.3390/ijms25073904.

35. Haas M., Lenz T., Kadletz-Wanke L., Heiduschka G., Jank B.J. The radiosensitizing effect of β-Thujaplicin, a tropolone derivative inducing S-phase cell cycle arrest, in head and neck squamous cell carcinomaderived cell lines. Invest New Drugs. 2022; 40(4): 700–708. doi: 10.1007/s10637-022-01229-3.

36. Ibragimov A.A., Enikeeva Z.M., Agzamova N.A., Salihov F.S., Rahimov O.A., Askarova M.T. Investigation of mechanism activity of antitumor and radiosensitizing activity of preparations К-26 and K-26w. Am J Biomed Life Sci. 2020; 8(5): 131–36. doi: 10.11648/j.ajbls.20200805.12.

37. Комарова Е.Ф., Лукбанова Е.А., Дженкова Е.А., Гончарова А.С., Заикина Е.В., Гурова С.В., Галина А.В., Курбанова Л.К., Миндарь М.В., Ходакова Д.В., Гусарева М.С. Зинькович М.С. Иммуногистохимическая оценка возможных механизмов противоопухолевого действия 2-(6, 8-диметил-5-нитро-4-хлорхинолин-2-ил)-5, 6, 7-трихлор-1, 3-трополона на PDX-моделях рака легкого. Южно-российский онкологический журнал. 2023; 4(1): 6–13. doi: 10.37748/26869039-2023-4-1-1. EDN: ATEHFO.

38. Ni Y.J., Huang Z.N., Li H.Y., Lee C.C., Tyan Y.C., Yang M.H., Pangilinan C.R., Wu L.H., Chiang Y.C., Lee C.H. Hinokitiol impedes tumor drug resistance by suppressing protein kinase B/mammalian targets of rapamycin axis. J Cancer. 2022; 13(6): 1725–33. doi: 10.7150/jca.69449.

39. Wang D.D., Zhang R., Tang L.Y., Ao M.R., Jia J.M., Wang A.H. Identification of diterpenoids from Salvia castanea Diels f. tomentosa Stib and their antitumor activities. Bioorg Chem. 2024; 151: 107701. doi: 10.1016/j.bioorg.2024.107701.