Изучение противоопухолевой активности индол-3-пропионовой кислоты и ее комбинации с химиопрепаратами в исследовании in vivo

Актуальность. Колоректальный рак (КРР) характеризуется высокой летальностью и развитием резистентности к терапии. Перспективным направлением является применение метаболитов микробиоты, таких как индол-3-пропионовая кислота (ИПК), обладающая иммуномодулирующей и противоопухолевой активностью.
Цель исследования – оценить противоопухолевую активность индол-3-пропионата in vivo на модели колоректального рака мыши.
Материал и методы. Эксперимент проводили на 42 мышах самках с подкожным КРР CT26 (паспортизированная клеточная линия аденокарциномы толстой кишки мыши). После достижения объема опухоли 50–60 мм³ животные были рандомизированы на 6 групп (n=7): контроль (раствор 0,9 % NaCl внутрибрюшинно и внутрижелудочно), монотерапия ИПК) (6 мг/кг, внутрижелудочно), 5-фторурацил (5-FU) (25 мг/кг, внутрибрюшинно), оксалиплатин-РОНЦ (ОХА) (10 мг/кг, внутрибрюшинно), комбинации ИПК (6 мг/кг, внутрижелудочно) + 5-FU (25 мг/кг, внутрибрюшинно) и ИПК (6 мг/кг, в/ж) + ОХА (10 мг/кг, внутрибрюшинно). Препараты вводили 3 раза в нед (Пн, Вт, Пт) в течение 3 нед. Оценка результатов проводилась через 1 нед после окончания лечения. Оценивали объем опухоли и процент торможения роста опухоли (ТРО). Статистический анализ выполняли с использованием U-критерия Манна–Уитни.
Результаты. Монотерапия ИПК не оказывала значимого эффекта (ТРО=5,0 %). Химиопрепараты в монотерапии демонстрировали умеренную активность: ТРО для 5-FU – 22,9 %, для ОХА – 19,4 %. Наибольшая эффективность достигнута в группах комбинированной терапии: ТРО для ИПК + 5-FU – 31,9 %, для ИПК + ОХА – 30,1 %. Значимое торможение роста в этих группах регистрировалось с 18-го дня (на 4 дня раньше, чем при монотерапии цитостатиками). Токсичность, оцениваемая по динамике массы тела, отсутствовала во всех группах.
Обсуждение. Полученные результаты демонстрируют, что ИПК не обладает самостоятельной цитотоксической активностью в отношении опухолевых клеток линии CT26. Однако выявлен ее потенциал в комбинации со стандартными химиотерапевтическими препаратами. Более раннее и выраженное ТРО в группах с комбинированной терапией свидетельствует о способности ИПК ускорять развитие терапевтического ответа.
Заключение. ИПК потенцирует противоопухолевую активность 5-FU и ОХА на модели КРР CT26, не увеличивая системную токсичность. Полученные данные обосновывают дальнейшее изучение механизмов синергизма ИПК с химиопрепаратами и ее эффективности при других злокачественных новообразованиях.

1. Хайлова Ж.В., Каприн А.Д., Иванов С.А., Комаров Ю.И., Шахзадова А.О., Михайлов И.А., Омельяновский В.В. Результаты эпидемиологического мониторинга заболеваемости, смертности, распространенности злокачественных новообразований на основе действующего государственного ракового регистра. Менеджер здравоохранения. 2024;11: 39–51. doi: 10.21045/1811-0185-2024-11-39-51. EDN: DFKZBO.

2. Кит О.И., Геворкян Ю.А., Солдаткина Н.В., Тимошкина Н.Н., Харагезов Д.А., Каймакчи Д.О., Полуэктов С.И., Дашков А.В., Гудцкова Т.Н. Современные прогностические факторы при колоректальном раке. Колопроктология. 2021; 20(2): 42–49. doi: 10.33878/2073-7556-2021-20-2-42-49. EDN: OUYFXI.

3. Калмыкова Э.О., Ищенко Р.В., Стукалова О.Ю., Филимонов Д.А. Улучшение отдаленных результатов лечения больных олигометастатическим колоректальным раком путем применения комбинированного подхода. Южно-Российский онкологический журнал. 2024; 5(4): 20–28. doi: 10.37748/2686-9039-2024-5-4-3. EDN: CCTLUM.

4. Максимова П.Е., Голубинская Е.П., Сеферов Б.Д., Зяблицкая Е.Ю. Колоректальный рак: эпидемиология, канцерогенез, молекулярногенетические и клеточные механизмы резистентности к терапии (аналитический обзор). Колопроктология. 2023; 22(2): 160–71. doi: 10.33878/2073-7556-2023-22-2-160-171. EDN TWZBRV.

5. Sári Z., Mikó E., Kovács T., Jankó L., Csonka T., Lente G., Sebő É., Tóth J., Tóth D., Árkosy P., Boratkó A., Ujlaki G., Török M., Kovács I., Szabó J., Kiss B., Méhes G., Goedert J.J., Bai P. Indolepropionic Acid, a Metabolite of the Microbiome, Has Cytostatic Properties in Breast Cancer by Activating AHR and PXR Receptors and Inducing Oxidative Stress. Cancers (Basel). 2020; 12(9): 2411. doi: 10.3390/cancers12092411.

6. Sehgal R., Ilha M., Vaittinen M., Kaminska D., Männistö V., Kärjä V., Tuomainen M., Hanhineva K., Romeo S., Pajukanta P., Pihlajamäki J., de Mello V.D. Indole-3-Propionic Acid, a Gut-Derived Tryptophan Metabolite, Associates with Hepatic Fibrosis. Nutrients. 2021; 13(10): 3509. doi: 10.3390/nu13103509.

7. Li W., Deng Y., Chu Q., Zhang P. Gut microbiome and cancer immunotherapy. Cancer Lett. 2019; 447: 41–47. doi: 10.1016/j.canlet.2019.01.015.

8. Ou B., Zhao J., Guan S., Lu A. Survival of Colorectal Cancer in Patients With or Without Infammatory Bowel Disease: A Meta-Analysis. Dig Dis Sci. 2016; 61(3): 881–89. doi: 10.1007/s10620-015-3940-1.

9. Jonker J.W., Liddle C., Downes M. FXR and PXR: potential therapeutic targets in cholestasis. J Steroid Biochem Mol Biol. 2012; 130(3-5): 147–58. doi: 10.1016/j.jsbmb.2011.06.012.

10. Sári Z., Mikó E., Kovács T., Jankó L., Csonka T., Lente G., Sebő É., Tóth J., Tóth D., Árkosy P., Boratkó A., Ujlaki G., Török M., Kovács I., Szabó J., Kiss B., Méhes G., Goedert J.J., Bai P. Indolepropionic Acid, a Metabolite of the Microbiome, Has Cytostatic Properties in Breast Cancer by Activating AHR and PXR Receptors and Inducing Oxidative Stress. Cancers (Basel). 2020; 12(9): 2411. doi: 10.3390/cancers12092411.

11. Златник Е.Ю., Сагакянц А.Б., Новикова И.А., Максимов А.Ю., Шатова О.П., Апполонова С.А., Москалева Н.Е., Румянцев С.А., Шестопалов А.В. Метаболизм триптофана при различном эффекте иммунотерапии немелкоклеточного рака легкого ингибиторами PD-1/PDL1. Успехи молекулярной онкологии. 2022; 9(2): 89–96. doi: 10.17650/2313-805X-2022-9-2-89-96. EDN: LKDLUM.

12. Лукбанова Е.А., Заикина Е.В., Саяпин Ю.А., Гусаков Е.А., Филиппова С.Ю., Златник Е.Ю., Волкова А.В., Курбанова Л.З., Ходакова Д.В., Каймакчи Д.О., Лазутин Ю.Н., Шевченко А.Н., Пандова О.В. Оценка противоопухолевого эффекта 2-(6,8-диметил-5-нитро-4-хлорхинолин-2-ил)-5,6,7трихлор-1,3-трополона на подкожных ксенографтах культуры опухолевых клеток А-549. Альманах клинической медицины. 2021; 49(6): 396–404. doi: 10.18786/2072-0505-2021-49-021. EDN: ZVCWFZ.

13. Европейская конвенция о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях: [заключена в Страсбурге 18 марта 1986 г.]. [ETS № 123]. Совет Европы. URL: https://www.msu.ru/bioetika/doc/konv.doc.

14. Venkateswaran N., Garcia R., Lafta-Navarro M.C., Hao Y.H., Perez-Castro L., Nogueira P.A.S., Solmonson A., Mender I., Kilgore J.A., Fang S., Brown I.N, Li L., Parks E., Lopes Dos Santos I., Bhaskar M., Kim J., Jia Y., Lemoff A., Grishin N.V., Kinch L., Xu L., Williams N.S., Shay J.W., DeBerardinis R.J., Zhu H., Conacci-Sorrell M. Tryptophan fuels MYC-dependent liver tumorigenesis through indole 3-pyruvate synthesis. Nat Commun. 2024; 15(1): 4266. doi: 10.1038/s41467-024-47868-3.

15. Flannigan K.L., Nieves K.M., Szczepanski H.E., Serra A., Lee J.W., Alston L.A., Ramay H., Mani S., Hirota S.A. The Pregnane X Receptor and Indole-3-Propionic Acid Shape the Intestinal Mesenchyme to Restrain Infammation and Fibrosis. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2023; 15(3): 765–95. doi: 10.1016/j.jcmgh.2022.10.014.

16. Owe-Larsson M., Drobek D., Iwaniak P., Kloc R., Urbanska E.M., Chwil M. Microbiota-Derived Tryptophan Metabolite Indole-3-Propionic Acid-Emerging Role in Neuroprotection. Molecules. 2025; 30(17): 3628. doi: 10.3390/molecules30173628.

17. Xiao H.W., Cui M., Li Y., Dong J.L., Zhang S.Q., Zhu C.C., Jiang M., Zhu T., Wang B., Wang H.C., Fan S.J. Gut microbiota-derived indole 3-propionic acid protects against radiation toxicity via retaining acyl-CoA-binding protein. Microbiome. 2020; 8(1): 69. doi: 10.1186/s40168-020-00845-6.

18. Kim C.S., Jung S., Hwang G.S., Shin D.M. Gut microbiota indole3-propionic acid mediates neuroprotective efect of probiotic consumption in healthy elderly: A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial and in vitro study. Clin Nutr. 2023; 42(6): 1025–33. doi: 10.1016/j.clnu.2023.04.001.

19. Li J., Zhang L., Wu T., Li Y., Zhou X., Ruan Z. Indole-3-propionic Acid Improved the Intestinal Barrier by Enhancing Epithelial Barrier and Mucus Barrier. J Agric Food Chem. 2021; 69(5): 1487–95. doi: 10.1021/acs.jafc.0c05205.

20. Jia D., Kuang Z., Wang L. The role of microbial indole metabolites in tumor. Gut Microbes. 2024; 16(1): 2409209. doi: 10.1080/19490976.2024.2409209.

21. Pi Z., Liu W., Mao W. One size might ft all: Indole-3-propionic acid potentiates pan-cancer immunotherapy. Cell Host Microbe. 2024; 32(5): 627–30. doi: 10.1016/j.chom.2024.03.011.