СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ БИОЛОГИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ СЕЛЕКТИВНОГО АГОНИСТА ГЛЮКОКОРТИКОИДНОГО РЕЦЕПТОРА CPDA НА КЛЕТОЧНЫЕ ЛИНИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ РАЗЛИЧНЫХ МОЛЕКУЛЯРНЫХ ПОДТИПОВ

Глюкокортикоиды (GC) широко применяются в терапии рака молочной железы (РМЖ) в качестве средств сопроводительной терапии для снижения побочных эффектов цитостатических препаратов. При этом GС могут проявлять собственное про- или антипролиферативное действие на клетки РМЖ, в зависимости от их молекулярно-биологического подтипа, что, в свою очередь, может улучшать или ухудшать прогноз терапии. Кроме того, применение GC ведет к развитию побочных эффектов. Реализация биологического действия GC осуществляется путем активации глюкокортикоидного рецептора (GR) по двум механизмам: транс-репрессии, обусловливающей терапевтических эффект GC, и транс- активации, с которой связаны побочные эффекты, резистентность к цитотоксическим препаратам, а также прогрессия и метастазирование РМЖ. Ранее в нашей лаборатории было показано, что соединение класса селективных агонистов глюкокортикоидного рецептора (SEGRA) Compound A (CpdA) проявляет GR-зависимый противоопухолевый эффект на моделях гемобластозов in vitro, не запуская при этом механизм транс-активации GR. Цель исследования – изучение биологической активности CpdA в отношении РМЖ с различными молекулярными характеристиками на клеточных моделях in vitro. В ходе работы было показано антипролиферативное действие CpdA на клетки РМЖ различных молекулярно-биологических подтипов и его способность вызывать трансрепрессию GR-зависимых генов, не вызывая транс-активации. Сравнительный анализ эффектов CpdA и дексаметазона показал, что SEGRA потенциально являются более безопасными и эффективными препаратами как для использования в качестве средств поддерживающей терапии, так и для возможного адъюванта при проведении химиотерапии.

1. Lippman M., Bolan G., Huff K. The effects of glucocorticoids and progesterone on hormone-responsive human breast cancer in long-term tissue culture. Cancer Res. 1976 Dec; 36 (12): 4602–9.

2. Adcock I.M. Molecular mechanisms of glucocorticosteroid actions. Pulm Pharmacol Ther. 2000; 13 (3): 115–26. doi:10.1006/ pupt.2000.0243.

3. Schäcke H., Rehwinkel H. Dissociated glucocorticoid receptor ligands. Curr Opin Investig Drugs. 2004 May; 5(5): 524–8.

4. Lesovaya E., Yemelyanov A., Swart A.C., Swart P., Haegeman G., Budunova I. Discovery of Compound A – a selective activator of the glucocorticoid receptor with anti-inflammatory and anti-cancer activity. Onco-target. 2015 Oct 13; 6 (31): 30730–44. doi: 10.18632/oncotarget.5078.

5. Lesovaya E.A., Yemelyanov A.Y., Kirsanov K.I., Yakubovskaya M.G., Budunova I.V. Antitumor effect of non-steroid glucocorticoid receptor ligand CpdA on leukemia cell lines CEM and K562. Biochemistry (Mosc). 2011 Nov; 76 (11): 1242–52. doi: 10.1134/S000629791111006X.

6. Moran T.J., Gray S., Mikosz C.A., Conzen S.D. The glucocorticoid receptor mediates a survival signal in human mammary epithelial cells. Cancer res. 2000 Feb 15; 60 (4): 867–72.

7. Савинкова А.В., Тилова Л.Р., Борисова О.И., Жидкова Е.М., Кузин К.А., Кирсанов К.И., Белицкий Г.А., Будунова И.В., Якубовская М.Г., Лесовая Е.А. Противоопухолевый эффект энантиомеров CpdA in vitro на модели острого лимфобластного лейкоза. Российский биотерапевтический журнал. 2017; 16 (1): 61–9. doi: 10.17650/1726-9784-2017-16-1-61-69.

8. Sánchez I., Goya L., Vallerga A.K., Firestone G.L. Glucocorticoids reversibly arrest rat hepatoma cell growth by inducing an early G1 block in cell cycle progression. Cell Growth Differ. 1993 Mar; 4 (3): 215–25.