Поиск генов-кандидатов Линч-подобного синдрома с применением метода полноэкзомного секвенирования

Цель исследования – поиск новых генетических причин «Линч-подобного синдрома»: наследственного опухолевого синдрома, характеризующегося развитием неоплазм с микросателлитной нестабильностью (MSI-H) и не демонстрирующего мутаций в известных генах синдрома Линча.

Материал и методы. В исследование вошло 18 случаев MSI-H рака толстой кишки (РТК), рака тела матки (РТМ) и рака желудка (РЖ) у молодых пациентов, без мутаций в генах MLH1, MSH2 (EPCAM), MSH6, PMS2. Проведено полноэкзомное секвенирование ДНК из образцов периферической крови пациентов.

Результаты. Во всех случаях обнаружен хотя бы один патогенный или потенциально значимый/кандидатный генетический вариант (77 вариантов). У большинства пациентов наблюдалось сочетание нескольких потенциально значимых вариантов. Самой интересной находкой можно считать обнаружение сочетанного носительства мутации в гене EXO1 и варианта неясной клинической значимости (VUS) в гене FAN1 у молодой больной РТК. Дигенное наследование, вовлекающее эти два функционально связанных гена, было ранее предложено в качестве гипотетического механизма развития СССЛ. Был выявлен еще один случай предположительно дигенного наследования: сочетанное носительство двух VUS в генах TP63 и TP73. Обнаружен ряд VUS и патогенных/вероятно патогенных (P/lP) вариантов в кандидатных генах РТК: LRP1 (n=2), HECW1, PSME4, APCDD1, HIC1, CDK18, SMAD6, ZNRF3, WIF1, WNK2, RBBP8NL, MAP1LC3A. Предложен ряд новых кандидатных генов РТК: ST6GALNAC1, TGFB1I1, TGFB1, PTPRD, NUDCD2, WIF1, STAG3, NFATC2, HNF4G. Семнадцать из 77 потенциально значимых вариантов было представлено гетерозиготными VUS или P/lP вариантами в генах репарации: ABRAXAS1 (P/LP), FANCD2, BLM (P/LP), CHEK2 (гипоморфная мутация), RECQL4, BRIP1, ERCC2, ERCC3, XPC (P/LP), MUTYH (P/LP), UNG, REV3L, PARP1, PARP3, LIG1.

Заключение. Полноэкзомный анализ позволил обнаружить потенциально значимые генетические варианты у исследованных пациентов. Верификация клинического значения кандидатных генов и вариантов будет возможна по мере дальнейшего накопления эпидемиологических данных.

1. Ahadova A., Stenzinger A., Seppälä T., Hüneburg R., Kloor M., Bläker H., Lynpath Investigators. A “Two-in-One Hit” Model of Shortcut Carcinogenesis in MLH1 Lynch Syndrome Carriers. Gastroenterology. 2023; 165(1): 267–70.e4. doi: 10.1053/j.gastro.2023.03.007.

2. Семьянихина А.В., Расулов А.О., Любченко Л.Н. Клиникогенетические аспекты дифференциальной диагностики наследственного неполипозного колоректального рака. Успехи молекулярной онкологии. 2019; 6(2): 21–27. doi: 10.17650/2313-805X-2019-6-2-21-27. EDN: WVYALO.

3. Vos J.R., Fakkert I.E., Spruijt L., Willems R.W., Langenveld S., Mensenkamp A.R., Leter E.M., Nagtegaal I.D., Ligtenberg M.J.L., Hoogerbrugge N., FINAL Group. Evaluation of yield and experiences of age-related molecular investigation for heritable and nonheritable causes of mismatch repair deficient colorectal cancer to identify Lynch syndrome. Int J Cancer. 2020; 147(8): 2150–58. doi: 10.1002/ijc.33117.

4. Pirini F., Calzari L., Tedaldi G., Tebaldi M., Zampiga V., Cangini I., Danesi R., Ravegnani M., Arcangeli V., Passardi A., Petracci E., Bravaccini S., Marisi G., Viel A., Barana D., Pedroni M., Roncucci L., Calistri D., Gentilini D. Comprehensive genetic and epigenetic characterization of Lynch-like syndrome patients. Int J Cancer. 2025; 157(4): 788–99. doi: 10.1002/ijc.35451.

5. Rodríguez-Soler M., Pérez-Carbonell L., Guarinos C., Zapater P., Castillejo A., Barberá V.M., Juárez M., Bessa X., Xicola R.M., Clofent J., Bujanda L., Balaguer F., Reñé J.M., de-Castro L., Marín-Gabriel J.C., Lanas A., Cubiella J., Nicolás-Pérez D., Brea-Fernández A., CastellvíBel S., Alenda C., Ruiz-Ponte C., Carracedo A., Castells A., Andreu M., Llor X., Soto J.L., Payá A., Jover R. Risk of cancer in cases of suspected Lynch syndrome without germline mutation. Gastroenterology. 2013; 144(5): 926–32.e1; quiz e13-4. doi: 10.1053/j.gastro.2013.01.044.

6. Picó M.D., Sánchez-Heras A.B., Castillejo A., Giner-Calabuig M., Alustiza M., Sánchez A., Moreira L., Pellise M., Castells A., Llort G., Yagüe C., Ramon Y., Cajal T., Gisbert-Beamud A., Cubiella J., Rivas L., Herraiz M., Garau C., Salces I., Carrillo-Palau M., Bujanda L., López-Fernández A., Alvarez-Urturi C., López M.J., Alenda C., Zapater P., Lacueva F.J., Balaguer F., Soto J.L., Murcia Ó., Jover R. Risk of Cancer in Family Members of Patients with Lynch-Like Syndrome. Cancers (Basel). 2020; 12(8): 2225. doi: 10.3390/cancers12082225.

7. Parsons M.T., Buchanan D.D., Thompson B., Young J.P., Spurdle A.B. Correlation of tumour BRAF mutations and MLH1 methylation with germline mismatch repair (MMR) gene mutation status: a literature review assessing utility of tumour features for MMR variant classification. J Med Genet. 2012; 49(3): 151–57. doi: 10.1136/jmedgenet-2011-100714.

8. Eikenboom E.L., van der Werf-’t Lam A.S., Rodríguez-Girondo M., van Asperen C.J., Dinjens W.N.M., Hofstra R.M.W., van Leerdam M.E., Morreau H., Spaander M.C.W., Wagner A. Nielsen M. Universal Immunohistochemistry for Lynch Syndrome: A Systematic Review and Metaanalysis of 58,580 Colorectal Carcinomas. Clin Gastroenterol Hepatol. 2022; 20(3): e496–e507. doi: 10.1016/j.cgh.2021.04.021.

9. Carethers J.M. Differentiating Lynch-like from Lynch syndrome. Gastroenterology. 2014; 146(3): 602–604. doi: 10.1053/j.gastro.2014.01.041.

10. McVeigh T.P., Monahan K.J., Christopher J., West N., Scott M., Murray J., Hanson H., UKCGG dMMR Consensus Meeting Attendees. Extent of investigation and management of cases of ‘unexplained’ mismatch repair deficiency (u-dMMR): a UK Cancer Genetics Group consensus. J Med Genet. 2024; 61(7): 707–15. doi: 10.1136/jmg-2024-109886.

11. Morak M., Heidenreich B., Keller G., Hampel H., Laner A., de la Chapelle A., Holinski-Feder E. Biallelic MUTYH mutations can mimic Lynch syndrome. Eur J Hum Genet. 2014; 22(11): 1334–37. doi: 10.1038/ejhg.2014.15.

12. Herrera-Mullar J., Carraway C., Marsh A.P.L., Hernandez F., Kudalkar E., Richardson M.E. Association of RPS20 Loss-of-Function Variants With Colorectal Cancer Risk in a Cohort of Over 950,000 Individuals. JCO Precis Oncol. 2025; 9: e2500214. doi: 10.1200/PO-25-00214.

13. Nicolaides N.C., Papadopoulos N., Liu B., Wei Y.F., Carter K.C., Ruben S.M., Rosen C.A., Haseltine W.A., Fleischmann R.D., Fraser C.M., et al. Mutations of two PMS homologues in hereditary nonpolyposis colon cancer. Nature. 1994; 371(6492): 75–80. doi: 10.1038/371075a0.

14. Liberti S.E., Rasmussen L.J. Is hEXO1 a cancer predisposing gene? Mol Cancer Res. 2004; 2(8): 427–32.

15. Xavier A., Olsen M.F., Lavik L.A., Johansen J., Singh A.K., Sjursen W., Scott R.J., Talseth-Palmer B.A. Comprehensive mismatch repair gene panel identifies variants in patients with Lynch-like syndrome. Mol Genet Genomic Med. 2019; 7(8): e850. doi: 10.1002/mgg3.850.

16. Xicola R.M., Clark J.R., Carroll T., Alvikas J., Marwaha P., Regan M.R., Lopez-Giraldez F., Choi J., Emmadi R., Alagiozian-Angelova V., Kupfer S.S., Ellis N.A., Llor X. Implication of DNA repair genes in Lynch-like syndrome. Fam Cancer. 2019; 18(3): 331–42. doi: 10.1007/s10689-019-00128-6.

17. Dámaso E., González-Acosta M., Vargas-Parra G., Navarro M., Balmaña J., Ramon Y., Cajal T., Tuset N., Thompson B.A. Marín F., Fernández A., Gómez C., Velasco À., Solanes A., Iglesias S., Urgel G., López C., Del Valle J., Campos O., Santacana M., Matias-Guiu X., Lázaro C., Valle L., Brunet J., Pineda M., Capellá G. Comprehensive Constitutional Genetic and Epigenetic Characterization of Lynch-Like Individuals. Cancers (Basel). 2020; 12(7): 1799. doi: 10.3390/cancers12071799.

18. Ito T., Yamaguchi T., Kumamoto K., Suzuki O., Chika N., Kawakami S., Nagai T., Igawa T., Fujiyoshi K., Akagi Y., Arai T., Akagi K., Eguchi H., Okazaki Y., Ishida H. Incidence and molecular characteristics of deficient mismatch repair conditions across nine different tumors and identification of germline variants involved in Lynch-like syndrome. Int J Clin Oncol. 2024; 29(7): 953–63. doi: 10.1007/s10147-024-02518-y.

19. Martianov A.S., Mitiushkina N.V., Ershova A.N., Martynenko D.E., Bubnov M.G., Amankwah P., Yanus G.A., Aleksakhina S.N., Tiurin V.I., Venina A.R., Anuskina A.A., Gorgul Y.A., Shestakova A.D., Maidin M.A., Belyaev A.M., Baboshkina L.S., Iyevleva A.G., Imyanitov E.N. KRAS, NRAS, BRAF, HER2 and MSI Status in a Large Consecutive Series of Colorectal Carcinomas. Int J Mol Sci. 2023; 24(5): 4868. doi: 10.3390/ijms24054868.

20. Kratz K., Artola-Borán M., Kobayashi-Era S., Koh G., Oliveira G., Kobayashi S., Oliveira A., Zou X., Richter J., Tsuda M., Sasanuma H., Takeda S., Loizou J.I., Sartori A.A., Nik-Zainal S., Jiricny J. FANCD2Associated Nuclease 1 Partially Compensates for the Lack of Exonuclease 1 in Mismatch Repair. Mol Cell Biol. 2021; 41(9): e0030321. doi: 10.1128/MCB.00303-21.

21. Quintana I., Terradas M., Mur P., Te Paske I.B.A.W., Peters S., Spier I., Steinke-Lange V., Maestro C., Torrents D., Puiggròs M., Royo R., Tonda R., Parra G., Piscia D., Beltrán S., Navarro M., Piñol V., Brunet J., Gonzalez-Abuin N., Aiza G, Sommer A., van Herwaarden Y., Astuti G., Holinski-Feder E., Hoogerbrugge N., de Voer R.M., Aretz S., Capellá G., Valle L. Wnt genes in colonic polyposis predisposition. Genes Dis. 2022; 10(3): 753–57. doi: 10.1016/j.gendis.2022.12.002.

22. Flores E.R., Sengupta S., Miller J.B., Newman J.J., Bronson R., Crowley D., Yang A., McKeon F., Jacks T. Tumor predisposition in mice mutant for p63 and p73: evidence for broader tumor suppressor functions for the p53 family. Cancer Cell. 2005; 7(4): 363–73. doi: 10.1016/j.ccr.2005.02.019.

23. Seitz H.K., Stickel F. Acetaldehyde as an underestimated risk factor for cancer development: role of genetics in ethanol metabolism. Genes Nutr. 2010; 5(2): 121–28. doi: 10.1007/s12263-009-0154-1.

24. Skopelitou D., Miao B., Srivastava A., Kumar A., Kuswick M., Dymerska D., Paramasivam N., Schlesner M., Lubinski J., Hemminki K., Försti A., Bandapalli O.R. Whole Exome Sequencing Identifies APCDD1 and HDAC5 Genes as Potentially Cancer Predisposing in Familial Colorectal Cancer. Int J Mol Sci. 2021; 22(4): 1837. doi: 10.3390/ijms22041837.

25. Försti A., Ambrozkiewicz F., Marciniak M., Lubinski J., Hemminki K. Search for germline gene variants in colorectal cancer families presenting with multiple primary colorectal cancers. Int J Cancer. 2025; 156(7): 1393–403. doi: 10.1002/ijc.35283.

26. Ruan X.J., Ye B.L., Zheng Z.H., Li S.T., Zheng X.F., Zhang S.Z. TGFβ1I1 suppressed cell migration and invasion in colorectal cancer by inhibiting the TGF-β pathway and EMT progress. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2020; 24(13): 7294–302. doi: 10.26355/eurrev_202007_21884.

27. Chen Z., Guo X., Tao R., et al. Fine-mapping analysis including over 254,000 East Asian and European descendants identifies 136 putative colorectal cancer susceptibility genes. Nat Commun. 2024; 15(1): 3557. doi: 10.1038/s41467-024-47399-x.

28. Sachsenweger J., Jansche R., Merk T., Heitmeir B., Deniz M., Faust U., Roggia C., Tzschach A., Schroeder C., Riess A., Pospiech H., Peltoketo H., Pylkäs K., Winqvist R., Wiesmüller L. ABRAXAS1 orchestrates BRCA1 activities to counter genome destabilizing repair pathwayslessons from breast cancer patients. Cell Death Dis. 2023; 14(5): 328. doi: 10.1038/s41419-023-05845-6.

29. Yao Y., Kim G., Shafer S., Chen Z., Kubo S., Ji Y., Luo J., Yang W., Perner S.P., Kanellopoulou C., Park A.Y., Jiang P., Li J., Baris S., Aydiner E.K., Ertem D., Mulder D.J., Warner N., Griffiths A.M., Topf-Olivestone C., Kori M., Werner L., Ouahed J., Field M., Liu C., Schwarz B., Bosio C.M., Ganesan S., Song J., Urlaub H., Oellerich T., Malaker S.A., Zheng L., Bertozzi C.R., Zhang Y., Matthews H., Montgomery W., Shih H.Y., Jiang J., Jones M., Baras A., Shuldiner A., Gonzaga-Jauregui C., Snapper S.B., Muise A.M., Shouval D.S., Ozen A., Pan K.T., Wu C., Lenardo M.J. Mucus sialylation determines intestinal host-commensal homeostasis. Cell. 2022; 185(7): 1172–88.e28. doi: 10.1016/j.cell.2022.02.013.

30. Domínguez-Rovira X., Arnau-Collell C., Gonfaus-Ortiz G., Llargués-Sistac G., Muñoz J., Llopis A., Soares de Lima Y., Herrera-Pariente C., Moreira L., Ocaña T., Díaz-Gay M., Cuatrecasas M., Carballal S., LópezNovo A., Fernàndez G., Castells A., Bujanda L., Capellà G., Cubiella J., Rodríguez-Alcalde D., Valle L., Balaguer F., Ruiz-Ponte C., Bonjoch L., Castellví-Bel S. Germline pathogenic variants in HIC1 DNA binding domains are associated with familial serrated polyposis syndrome. Int J Cancer. 2025; 157(6): 1154–67. doi: 10.1002/ijc.35492.

31. Soares de Lima Y., Arnau-Collell C., Muñoz J., Herrera-Pariente C., Moreira L., Ocaña T., Díaz-Gay M., Franch-Expósito S., Cuatrecasas M., Carballal S., Lopez-Novo A., Moreno L., Fernàndez G., Díaz de Bustamante A., Peters S., Sommer A.K., Spier I., Te Paske I.B.A.W., van Herwaarden Y.J., Castells A., Bujanda L., Capellà G., Steinke-Lange V., Mahmood K., Joo J.E., Arnold J., Parry S., Macrae F.A., Winship I.M., Rosty C., Cubiella J., Rodríguez-Alcalde D., Holinski-Feder E., de Voer R., Buchanan D.D., Aretz S., Ruiz-Ponte C., Valle L., Balaguer F., Bonjoch L., Castellvi-Bel S. Germline mutations in WNK2 could be associated with serrated polyposis syndrome. J Med Genet. 2023; 60(6): 557–67. doi: 10.1136/jmg-2022-108684.

32. Chen L., Shi H., Wang X., Wang T., Wang Y., Wu Z., Zhang W., Chen H., Zhong M., Mao X., Shi X., Li Q. Hepatocyte nuclear factor 4 gamma (HNF4G) is correlated with poor prognosis and promotes tumor cell growth by inhibiting caspase-dependent intrinsic apoptosis in colorectal cancer. Eur J Pharmacol. 2022; 916: 174727. doi: 10.1016/j.ejphar.2021.174727.

33. Goodenberger M.L., Thomas B.C., Riegert-Johnson D., Boland C.R., Plon S.E., Clendenning M., Win A.K., Senter L., Lipkin S.M., Stadler Z.K., Macrae F.A., Lynch H.T., Weitzel J.N., de la Chapelle A., Syngal S., Lynch P., Parry S., Jenkins M.A., Gallinger S., Holter S., Aronson M., Newcomb P.A., Burnett T., Le Marchand L., Pichurin P., Hampel H., Terdiman J.P., Lu K.H., Thibodeau S., Lindor N.M. PMS2 monoallelic mutation carriers: the known unknown. Genet Med. 2016; 18(1): 13–19. doi: 10.1038/gim.2015.27.

34. Esteban-Jurado C., Franch-Expósito S., Muñoz J., Ocaña T., Carballal S., López-Cerón M., Cuatrecasas M., Vila-Casadesús M., Lozano J.J., Serra E, Beltran S., Brea-Fernández A., Ruiz-Ponte C., Castells A., Bujanda L., Garre P., Caldés T., Cubiella J., Balaguer F., Castellví-Bel S. The Fanconi anemia DNA damage repair pathway in the spotlight for germline predisposition to colorectal cancer. Eur J Hum Genet. 2016; 24(10): 1501–505. doi: 10.1038/ejhg.2016.44.

35. Martín-Morales L., Garre P., Lorca V., Cazorla M., Llovet P., Bando I., García-Barberan V., González-Morales M.L., Esteban-Jurado C., de la Hoya M., Castellví-Bel S., Caldés T. BRIP1, a Gene Potentially Implicated in Familial Colorectal Cancer Type X. Cancer Prev Res (Phila). 2021; 14(2): 185–94. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-20-0316.

36. Xu Y., Liu K., Li C., Li M., Liu F., Zhou X., Sun M., Ranganathan M., Zhang L., Wang S., Hu X., Xu Y. The Largest Chinese Cohort Study Indicates Homologous Recombination Pathway Gene Mutations as Another Major Genetic Risk Factor for Colorectal Cancer with Heterogeneous Clinical Phenotypes. Research (Wash D C). 2023; 6: 0249. doi: 10.34133/research.0249.

37. Hamad R.S., Ibrahim M.E. CMMRD caused by PMS1 mutation in a sudanese consanguineous family. Hered Cancer Clin Pract. 2022; 20(1): 16. doi: 10.1186/s13053-022-00222-4.